阿尔茨海默病(Alzheimer1disease，lAD)是老年人常见的神经系统变性疾病，l是痴呆最常见的病因。病理三大特征为老年斑、i神经元纤维缠结、i海马锥体细胞颗粒空泡变性和神经元缺失。临床特征为隐袭起病、i进行性智能衰退，l多伴有人格改变。一般症状持续进展，l病程通常为5～10年。
【流行病学】
本病最早由Alois1Alzheimer(德国)1906年描述，l其发病率随年龄增高，l65岁以上患病率约为5％，l85岁以上为20％或更高，l女性多于男性。Alzheimer病通常为散发，l约5％的患者有明确的家族史。如果家族中有先证患者，l一级亲属的女性较男性具有更高的发病风险。通常女性患者病程较男性患者长。
【病因与发病机制】
Alzheimer病的病因至今仍不清楚，l目前有多种学说，l一般认为与遗体和环境因素有关。
1.遗传因素11流行病学调查发现Alzheimer病患者的一级亲属有较高患病风险。双生子研究发现如一方患Alzheimer病，l单卵双生的另一方患病率为90％，l而双卵双生的另一方患病率为45％，l较普通人群患病率显著及增高。家族性Alzheimer病为常染色体显性遗传，l为多基因遗传病，l具有遗传异质性，l迄今为止发现与Alzheimer病相关的染色体有1，l14，l19，l21号染色体，l染色体上的基因突变引起Alzheimer病或改变Alzheimer病的易感性，l如淀粉样前体蛋白(APP)基因、i早老素1(presenilin1,1PS1)基因、i早老素2(presenilin2,1PS2)、i载脂蛋白Eε-4(apoE4)等。
2.环境因素11脑外伤、i铝中毒、i吸烟、i受教育水平低下、i一级亲属中有Down综合征患者等都可增加患病风险。
3.神经递质系统功能障碍11Alzheimer病患者的脑内存在广泛的神经递质水平下降，l可累及乙酰胆碱系统、i氨基酸类、i单胺系统、i神经肽类等，l这些递质系统与学习和记忆密切相关。神经递质系统功能障碍包括神经递质减少和递质受体减少，l目前最为明确的是乙酰胆碱(Ach)和谷氨酸(Glu)的减少。由这一病因学说获得多种治疗策略，l如胆碱酯酶抑制剂经临床试验证实对Alzheimer病的治疗具有长期稳定的效果。
4.其他11Alzheimer病还可能与炎症反应、i神经毒性损伤、i氧化应激、i自由基损伤、i血小板活化、i雌激素水平低下和免疫功能缺陷等有关。
然而以上任一种学说都不能完全解释Alzheimer病所有的临床表现，l说明Alzheimer病是多种原因引起的。
【病理】
Alzheimer病患者大体病理呈弥漫性脑萎缩，l重量常较正常大脑轻20％以上或小于1000g，l脑回变窄，l脑沟变宽，l尤以颞、i顶、i前额叶萎缩更明显，l第三脑室和侧脑室异常扩大，l海马萎缩明显，l而且这种病理改变程度而加重(图14-1)。镜下病理包括老年斑、i神经元纤维缠结、i颗粒空泡变性(图14-2)、i广泛神经元缺失及轴索和突触异常、i星形胶质细胞反应、i小胶质细胞反应和血管淀粉样变，l并加以老年斑、i神经元纤维缠结和神经元减少为主要特征。
图14-111Alzheimer病患者脑冠状位切片
图14-211颗粒空泡变性
1.老年斑(senile1plaques，lSP) 是Alzheimer病典型的三大特征性病理改变之一，l是含β-淀粉样蛋白、i早老素1、i早老素2、iα1抗糜蛋白酶、i载脂蛋白E、iα2巨球蛋白和泛素等的细胞外沉积物，l其中β-淀粉样蛋白由淀粉样前体蛋白衍生而来。镜下表现为退变的神经轴突围绕中心淀粉样物质，l形成50～200μm直径的球形结构，lHE、iBielschowsky及嗜银染色下形似菊花(图14-3)。可见于全身多处器官，l以脑、i肾常见。在脑中，lβ淀粉样蛋白沉积于脑膜、i皮质、i深部核团及血管周围，l是Alzheimer病发病机制中至关重要的部分。
图14-311老年斑(HE染色)
2.神经元纤维缠结(neurofibrillary1tangles，lNFTs)是Alzheimer病三大特征性病理表现之二，l是含过磷酸化tau蛋白(一种微管相关蛋白)和泛素的细胞内沉积物，l存在于神经元胞浆中。HE染色、iBielschowsky染色、i刚果红染色和某些特殊染色均可显示，l电镜下呈螺旋样细丝，l主要组分是β-淀粉样蛋白和tau蛋白，l后者在神经细胞凋亡中扮演重要角色(图14-4)。虽然神经元纤维缠结也可见于正常老年人的颞叶和其他神经系统变性疾病，l但在Alzheimer病患者的脑中数量多，l分布范围广，l与临床症状相关。
图14-411神经元纤维缠结
3.广泛的神经元缺失是Alzheimer病三大特征性病理表现，l神经毡广泛，l神经元缺失，l代之以星型胶质细胞增生和小胶质细胞增生。
4.Alzheimer病的其他病理特征包括海马锥体细胞的颗粒空泡变性(granulovacuolar1degeneration)，l轴索、i突触异常断裂和血管淀粉样变等。目前已在大鼠脑诱导产生老年斑和神经元纤维缠结，l实验鼠产生了和人Alzheimer病一样的临床表现，l说明β-淀粉样蛋白和tau蛋白与Alzheimer病密切相关。
【临床表现】
Alzheimer病起病隐匿，l主要表现持续进行的智能衰退而无缓解。
1.记忆障碍(memory1impairment)11Alzheimer1病典型的首发征象是记忆障碍，l早期以近记忆力受损为主，l也可伴有远记忆力障碍，l但与近记忆力损害相比程度较轻。表现为对刚发生的事、i刚说过的话不能记忆，l忘记熟悉的人名，l而对年代久远的事记忆相对清楚。
2.认知障碍(cognitive1impairment)11特征性认知障碍随着病情进展逐渐出现，l表现为掌握新知识、i熟练运用及社交能力下降，l并随时间的推移而加重。严重时出现定向力障碍，l先出现时间定向障碍再出现空间定向障碍，l此时患者经常迷路，l甚至在自己非常熟悉的环境中(如自己家中)也不能顺利到达想去的地点。
3.精神症状(psychiatric1symptoms)11处于疾病早期的患者，l有较严重抑郁倾向。随后患者开始出现人格障碍和精神症状，l如妄想症，l幻觉和错觉。虚构偶见于Alzheimer病患者，l但常于起病几年后出现，l且不明显。
4.其他11患者还会出现失语、i失认、i计算不能，l患者通常不能继续原有工作，l不能继续理财。某些患者还可能并发癫癎，l癫癎是与第14号染色体连锁的早发Alzheimer病的特征。病程早、i中期查体一般无神经系统阳性体征，l但部分患者早期即可出现病理征。晚期逐渐出现锥体系和锥体外系病变体征，l如肌张力增高、i运动徐缓、i拖曳步态、i姿势异常等。最终患者可呈强直性或屈曲性四肢瘫痪。患者智能减退显著，l常表现为缄默。但如果查体中发现小脑、i周围神经、i动眼神经的体征则需考虑其他类型神经系统变性病的诊断。
【辅助检查】
1.影像学检查11可见脑萎缩征象，l如侧脑室、i三脑室增大，l且可不成比例的增大，l脑沟增宽、i加深，l后期患者额、i颞叶萎缩尤为明显，lMRI上还可表现为皮、i髓质分界消失、i颞叶内侧高信号和海马萎缩伴海马裂扩大，l海马萎缩具有诊断价值，l在头颅MRI冠状位片易于发现；PET、iSPECT、i功能MRI可见颞、i顶叶低代谢区，l但上述影像学表现缺乏特异性。
2.脑脊液11无明确异常，lELISA检测偶有tau蛋白、iβ-淀粉样蛋白增高。
3.神经心理学测验11可发现认知功能损害，l常用量表有简易精神状态量表(MMSE)、i长谷川痴呆量表(HDS)、i韦氏成人智力量表(WAIS-RC)、iHachinski缺血积分(HIS)和临床痴呆评定量表(CDR)。
4.脑电图检查11早期α节律丧失及电位降低，l常见弥漫性慢波，l且脑电图减慢的程度和痴呆的严重程度具有相关性。
【诊断与鉴别诊断】
1.诊断11Alzheimer病的临床诊断的一般依据是隐袭性起病，l进行性智能衰退，l记忆障碍、i认知障碍与精神症状明显，l神经功能缺失症状轻微和典型影像学改变。确诊依据特征性病理改变。临床常用诊断标准包括美国国立神经病语言障碍卒中研究所和阿尔茨海默病及相关疾病协会(NINCDS-ADRDA)标准、i中国精神疾病诊断标准。这里介绍简单、i实用的中国精神疾病诊断标准。
(1)《中国精神疾病分类方案与诊断标准》第三版(CCMD-3，l2001)：i
症状标准
1)符合器质性精神障碍的诊断标准；
2)全面性智能性损害；
3)无突然的卒中样发作，l疾病早期无局灶性神经系统损害的体征；
4)无临床或特殊检查提示智能损害是由其他躯体或脑的疾病所致；
5)下列特征可支持诊断但非必备条件：i①高级皮层功能受损，l可有失语、i失认和失用；②淡漠、i缺乏主动性活动，l或易激惹和社交行为失控；③晚期重症病例可能出现帕金森症状和癫癎发作；④躯体、i神经系统，l可实验室检查证明有脑萎缩；
6)神经病理学检查有助于确诊。
严重标准11日常生活和社会功能明显受损。
病程标准11起病缓慢，l病情发展虽可暂停，l但难以逆转。
排除标准11排除脑血管病等其他脑器质性病变所致智能损害、i抑郁症等精神障碍所致的假性痴呆、i精神发育迟滞，l或老年人良性健忘症。
说明11Alzheimer病性痴呆可与血管性痴呆共存，l如果脑血管病发作叠加于Alzheimer病的临床表现和病史之上，l可引起智能损害症状的突然变化，l这些病例应作双重诊断(和双重编码)。如血管性痴呆发生在Alzheimer病之前，l根据临床表现也许无法做出Alzheimer病的诊断。
(2)Alzheimer病的分型
1)老年前期型：i起病＜65岁，l症状进展迅速，l较早出现失语、i失写、i失用等症状；
2)老年型：i起病＞65岁，l病情进展缓慢，l以记忆损害为主要临床表现；
3)非典型或混合型：i临床表现不能归结于上诉二型者；
4)其他或待分类的Alzheimer病。
为研究方便，l也可分为下列几型：i①家族型。②早发型(发病年龄＜60岁)。③21号染色体三联体型。④合并其他变性病，l如：i帕金森病等。
2.鉴别诊断
(1)脑血管性痴呆：i急性起病，l偶可亚急性甚至慢性起病，l症状波动性进展或阶梯性恶化，l有神经系统定位体征，l既往有高血压或动脉粥样硬化或糖尿病病史，l可能有多次中风史，l影像学可发现多发的脑血管性病灶。越来越多的循证医学证据表明此类痴呆可能是老年期痴呆的重要原因。
(2)Pick病：i早期出现人格、i精神障碍，l遗忘则出现较晚，l影像学示额叶和颞叶脑萎缩，l与Alzheimer病弥漫性脑萎缩不同，l故又称为额颞叶痴呆(图14-5)。病理表现在新皮质和海马的神经细胞内出现银染的胞浆内包涵体——Pick小体。
图14-511额颞叶痴呆的MRI表现
(3)Lewy体痴呆：i表现为波动性认知功能障碍、i反复发生的视幻觉和自发性锥体外系功能障碍等三主征。患者一般对镇静药异常敏感。
(4)老年人良性健忘症：i神经心理学量表显示其近记忆力正常，l无人格、i精神障碍，l且健忘经提醒可改善。
(5)抑郁症等精神障碍所致的假性痴呆：i有明显的抑郁倾向，l抗抑郁治疗有效。
(6)轻度认知障碍(mild1cognitive1impairment，lMCI)：i过去多认为是Alzheimer病的早期表现，l目前认为是一独立疾病，l患者仅有记忆障碍，l无其他认知障碍。
(7)帕金森病：i合并锥体外系运动障碍症状，l多巴类药物治疗有效。
(8)正常颅压脑积水：i表现为痴呆、i步态不稳、i尿失禁三联征。
(9)Creutzfeldt-Jakob病：i急性或亚急性起病，l迅速进行性智力丧失伴肌阵挛，l脑电图在慢波背景上出现广泛双侧同步双相或三相周期性尖-慢复合波(PSWCs)。
【治疗】
目前无特效治疗方法，l主要是支持、i对症治疗，l在综合治疗的基础上针对主要病因进行重点治疗，l采取综合性治疗策略。
1.一般支持治疗11予扩张血管、i改善脑血液供应、i神经营养和抗氧化等治疗，l这些治疗可以作为Alzheimer病的基础药物治疗，l也可以单独用于可能的Alzheimer病或症状轻微的Alzheimer病的治疗。常用的药物有银杏叶制剂、i阿米三嗪、i萝巴新、i血管α受体阻滞剂、i吡拉两坦、i维生素E等。患者如出现抑郁、i失眠、i癫癎发作等症状，l可予对症药物治疗。
2.心理社会治疗11是对药物治疗的补充。鼓励早期患者参加各种社会活动和日常活动，l以延缓衰退速度，l但应注意对有精神、i认知功能、i视空间功能障碍、i行动困难的患者提供必要的照顾，l以防意外，l患者如外出活动无人陪同时需随身携带身份证明或联系方式，l以防走失。
3.药物治疗11抗痴呆药物的研究和开发已引起世界各国医药界的高度重视，l相关药物不断应用于临床。目前已获广泛应用的药物有：i
(1)乙酰胆碱酯酶(AchE)抑制剂：i通过抑制胆碱酯酶而抑制乙酰胆碱(Ach)降解并提高活性，l改善神经递质的传递功能。此类药物也是FDA最先批准使用治疗Alzheimer病的药物。临床常见的药物有安理申(多奈哌齐，ldonepezil)，l艾斯能(exelon)，l美曲丰(metrifonate)，l毒扁豆碱(physostigmine)等，l此外，l我国学者从石杉属植物千层塔中分离出了一种新生物碱——石杉碱甲(哈伯因，lhuperzine1A)，l经药理实验证明，l本品具有很强的拟胆碱活性，l且对AchE有选择性，l是一种高效、i可逆的胆碱酯酶抑制剂，l并具有副作用小的特点。
(2)抗炎药物：i炎症反应在Alzheimer病的病理生理机制中起到一定作用。环氧合酶(COX)对前列腺素的合成十分重要，l非类固醇类抗炎药(NSAIDs)的抗炎作用与其抑制COX、i继而抑制前列腺素的合成有关。回顾性研究提示长期使用NSAIDs能够降低Alzheimer病的发病率，l其中选择性COX-2抑制剂因具有更好的耐受性和较小的毒副作用而提倡用于Alzheimer病的治疗。
(3)NMDA受体拮抗剂：i研究表明调控退化的谷氨酸能神经元的突触活性有望治疗Alzheimer病。已在德国用于治疗痴呆多年的美金刚胺(memantine)是一种低亲和力的非竞争性N-甲基-D门冬氨酸(NMDA)受体拮抗剂，l当突触中内源性谷氨酸低于正常水平时起激动剂作用，l而当谷氨酸释放过量时起拮抗剂作用，l安全性和耐受性良好，l无竞争性NMDA拮抗剂相关的不良反应。病情轻微的Alzheimer病患者美金刚胺治疗2周就可见效，l病情严重的Alzheimer病患者，l经6至12周的治疗，l症状可以得到改善。
(4)其他药物：i目前用于Alzheimer病治疗的药物还有：i脑代谢激活剂、i钾通道阻滞剂、i5-HT受体拮抗剂、i雌激素和降低胆固醇的药物等，l它们通过不同的作用机制可以部分缓解Alzheimer病部分症状。
【预后】
因目前的治疗方法都不能有效遏制Alzheimer病的进展，l即使治疗病情仍会逐渐进展，l通常病程5～10年，l有报道可更长。患者多死于并发症，l如肺部感染、i褥疮和深静脉血栓形成等，l所以加强护理对Alzheimer病患者的治疗尤为重要。