重症肌无力(myasthenia1gravis，lMG)是一种神经肌肉接头传递障碍的获得性自身免疫性疾病。病变主要累及神经-肌肉接头突触后膜上乙酰胆碱受体(acetylcholine1receptor，lAchR)。临床特征为部分或全身骨骼肌极易疲劳，l通常在活动后症状加重，l经休息和胆碱酯酶抑制剂(cholinesterase1inhibitors，lChEI)治疗后症状减轻。发病率为8～20/10万，l患病率为50/10万。
【病因与发病机制】
重症肌无力最先由英国的Thomas1Willis报道(1672年)，l1960年Simpson1JA首次提出该病与自身免疫功能障碍有关。近几十年的临床及实验研究表明，l重症肌无力是由于神经肌肉接头突触后膜乙酰胆碱受体(acetylcholine1receptor，lAchR)被自身抗体损害所致的自身免疫性疾病，l其依据有：i①动物实验发现，l将由电鳗鱼放电器官纯化的AchR注入家兔，l可产生实验性重症肌无力，l并在兔血清中可测到AchR抗体，l其结合部位在突触后膜的AchR。免疫荧光发现实验动物突触后膜上的AchR的数目大量减少；②80％～90％的重症肌无力患者血清中可以测到AchR抗体，l血浆交换可暂时改善肌无力症状；③将重症肌无力患者的血清输入小鼠可产生类重症肌无力的症状和电生理改变。同理，l新生儿重症肌无力足由于重症肌无力母亲的AchR抗体经胎盘传给了胎儿；④80％的重症肌无力患者有胸腺肥大，l淋巴滤泡增生，l10％～20％的患者有胸腺瘤。胸腺切除后70％的患者的临床症状改善或痊愈；⑤重症肌无力患者常合并其他自身免疫性疾病，l如甲状腺功能亢进、i甲状腺炎、i系统性红斑狼疮、i类风湿性关节炎和天疱疮等。
以上研究表明重症肌无力是一自身免疫性疾病，l其发病机制为体内产生的AchR抗体，l在补体参与下与突触后膜的AchR产生免疫应答，l破坏了大量的AchR，l不能产生足够的终板电位，l导致突触后膜传递障碍而产生肌无力。AchR抗体是一种多克隆抗体，l主要成分为IgG，l10％为1IgM。骨骼肌烟碱型AchR受体是一个分子量为250kD的五聚体跨膜糖蛋白，l由4类5个同源亚单位构成，l其中α亚单位上有一个与乙酰胆碱(acetylcholine，lAch)结合的特异结合部位，l也就是AchR抗体的结合位点。在AchR抗体中，l有些直接竞争性抑制Ach与AchR结合，l称为直接封闭抗体；有些AchR抗体干扰Ach与AchR结合，l称为间接封闭抗体。与AchR结合的AchR抗体通过激活补体而使AchR降解和结构改变，l使突触后膜上的AchR绝对数目减少。因此，l当连续的神经冲动到来时，l随着突触间隙内AchR浓度的下降，l就不足以产生可引起肌纤维收缩的动作电位，l从而在临床上表现为易疲劳的肌无力。细胞免疫在MG的发病中也起一定的作用。MG患者周围血中辅助性T细胞增多，l抑制性T细胞减少，l造成B细胞活性增强而产生过量抗体。
但是，l引起重症肌无力免疫应答的始动环节仍不清楚。由于几乎所有的重症肌无力患者都有胸腺异常，l故推断诱发免疫反应的起始部位在胸腺。胸腺是一免疫器官，l是T细胞成熟的场所，lT细胞可介导免疫耐受以免发生自身免疫反应。而增生的胸腺中的B细胞可产生AchR抗体。在正常和增生的胸腺中存在肌样细胞(myoid1cells)，l具有横纹并载有AchR，l最近还在胸腺中检测到AchR亚单位的mRNA，l因而推测存一些特定的遗传素质个体中，l由于病毒或其他非特异性因子感染后，l导致“肌样细胞”上的AchR构型发生某些变化，l成为新的抗原，l其分子结构与神经-肌肉接头处的AchR的结构相似，l刺激了免疫系统而产生AchR抗体，l它即作用于“肌样细胞”上的AchR，l又作用于骨骼肌突触后膜上的AchR(交叉反应)。淋巴增生的胸腺的B细胞产生的AchR抗体随淋巴系统循环流出胸腺进入体循环，l到达神经肌肉接头突触后膜与AchR产生抗原抗体反应。AchR抗体的IgG也可由周围淋巴器官和骨髓产生。另一个始动因素可能是神经-肌肉接头处AchR的免疫原性改变，l因治疗类风湿的D-青霉胺可诱发重症肌无力。家族性重症肌无力的发现及与人类白细胞抗原(HLA)的密切关系提示重症肌无力的发病与遗传因素有关。
【病理】
1.肌纤维11肌纤维本身变化不明显，l有时可见肌纤维凝固、i坏死、i肿胀。肌纤维和小血管周围可见淋巴细胞浸润，l称为“淋巴溢”。慢性病变可见肌萎缩。
2.神经肌肉接头11神经肌肉接头处病变明显，l突触间隙加宽，l突触后膜皱褶稀少和变浅，l免疫电镜可见突触后膜上有IgG-C3-AchR结合的免疫复合物沉积，l突触后膜崩解，lAchR明显减少等。
3.胸腺1180％的重症肌无力患者有胸腺淋巴滤泡增生，l生发中心增多，l10％～20％合并胸腺瘤，l以淋巴细胞型为主，l良性的胸腺瘤组织几乎替代了正常的腺体。
【临床表现】
重症肌无力在任何年龄组均可发病，l小至出生后数个月，l大至70～80岁发病，l但有两个发病年龄高峰：i一是20～40岁，l女性多于男性，l约为3：i2；另一是40～60岁，l男性多见，l多合并胸腺瘤。如母亲患重症肌无力，l则其婴儿可从胎盘获得AchR抗体而出现暂时性的重症肌无力症状，l多于生后6周左右症状消失。我国10岁以下发病者占重症肌无力患者的10％，l家族性病例少见。感染、i精神创伤、i过度疲劳、i妊娠、i分娩等为常见的诱因，l有时甚至诱发重症肌无力危象。
重症肌无力有以下临床特征：i
1.受累骨骼肌病态疲劳11肌肉连续收缩后出现严重肌无力甚至瘫痪，l经短暂休息后可见症状减轻或暂时好转。肌无力症状易波动，l多于下午或傍晚劳累后加重，l晨起和休息后减轻，l称之为“晨轻暮重”。
2.受累肌肉的分布11虽然全身骨骼肌均可受累，l但脑神经支配的肌肉较脊神经支配的肌肉更易受累。常从一组肌群无力开始，l逐步累及到其他肌群。首发症状常为一侧或双侧眼外肌麻痹，l如上睑下垂、i斜视和复视。重者眼球运动明显受限，l甚至眼球固定，l但瞳孔括约肌不受累。若累及面部肌肉和口咽肌则出现表情淡漠、i苦笑面容；连续咀嚼无力、i进食时间长；说话带鼻音、i饮水呛咳、i吞咽困难。若胸锁乳突肌和斜方肌受累则颈软、i抬头困难、i转颈、i耸肩无力。四肢肌肉受累以近端为重，l表现为抬臂、i梳头、i上楼梯困难，l腱反射通常不受影响，l感觉正常。呼吸肌受累出现咳嗽无力、i呼吸困难，l称为重症肌无力危象，l是致死的主要原因。心肌偶可受累，l可引起突然死亡。
3.胆碱酯酶抑制剂治疗有效，l这是重症肌无力一个重要的临床特征。
4.起病隐袭，l整个病程有波动，l缓解与复发交替，l晚期病人休息后不能完全恢复，l但重症肌无力不是持续进行性加重疾病。少数病例可自然缓解，l多发生于起病后2～3年内。偶有亚急性起病，l进展较快者。多数病例迁延数年至数十年，l靠药物维持。
临床分型：i
1.成年型(Osserman分型)
Ⅰ眼肌型(15％～20％)：i病变仅限于眼外肌，l出现上睑下垂和复视。对肾上腺糖皮质激素反应佳，l预后好。
ⅡA轻度全身型(30％)：i从眼外肌开始逐渐波及四肢，l出现四肢肌肉轻度的病态疲劳，l但无明显延髓肌受累。
ⅡB中度全身型(25％)：i四肢肌群受累明显，l除伴有眼外肌麻痹外，l还有较明显的延髓肌麻痹症状，l如说话含糊不清、i吞咽困难、i饮水呛咳、i咀嚼无力，l但呼吸肌受累不明显。
Ⅲ急性重症型(15％)：i发病急，l常在首次症状出现数周内发展至延髓肌、i肢带肌、i躯干肌和呼吸肌严重无力，l有重症肌无力危象，l需做气管切开，l死亡率高。
Ⅳ迟发重症型(10％)：i2年内由Ⅰ、iⅡA、iⅡB型发展而来，l症状同Ⅲ型，l常合并胸腺瘤，l预后较差。
Ⅴ肌萎缩型：i少数病人肌无力伴肌萎缩。
2.儿童型11约占我国重症肌无力患者的10％，l大多数病例仅限于眼外肌麻痹，l双眼睑下垂可交替出现呈拉锯状。约1/4病例可自然缓解，l仅少数病例累及全身骨骼肌。儿童型中还有两种特殊亚型：i
(1)新生儿型：i女性患者所生婴儿中，l约有10％因含母体经胎盘传给胎儿的AchR抗体IgG而致肌无力。患婴表现为哭声低、i吸吮无力、i肌张力低和动作减少。经治疗多在1周至3个月内痊愈。
(2)先天性肌无力：i指出生后短期内出现婴儿肌无力，l持续存在眼外肌麻痹。病孩虽无重症肌无力，l但其家族中有重症肌无力患者。
3.少年型11指14岁后至18岁前起病的重症肌无力，l多为单纯眼外肌麻痹，l部分伴吞咽困难及四肢无力。
【诊断】
根据病史、i受累骨骼肌病态疲劳、i症状波动、i晨轻暮重的特点，l诊断不难，l下述检查有助于确诊。
1.疲劳试验(Jolly试验)11受累肌肉重复活动后症状明显加重。如嘱病人用力眨眼30次后，l眼裂明显变小；或持续上视出现上睑下垂；或两臂持续平举后出现上臂下垂，l休息后恢复则为阳性。
2.抗胆碱酯酶药物试验
(1)新斯的明(neostigmine)试验：i新斯的明0.5～1.5mg肌肉注射，l20分钟后症状明显减轻者为阳性，l可持续2小时，l可同时注射阿托品0.5mg以对抗新斯的明的毒蕈碱样反应(瞳孔缩小、i心动过缓、i流涎、i多汗、i腹痛、i腹泻、i呕吐等)。
(2)腾喜龙(tensilon)试验：i腾喜龙10mg用注射用水稀释至1ml，l静脉注射2mg，l观察20秒，l如无出汗、i唾液增多等副作用，l再给予8mg，l1分钟内症状如好转为阳性，l持续10分钟后又恢复原状。
3.重复神经电刺激(repeating1nerve1electric1stimulation，lRNES)11为常用的具有确诊价值的检查方法。应在停用新斯的明17小时后进行，l否则可出现假阴性。典型改变为低频(2～3Hz)和高频(10Hz以上)重复刺激尺神经、i而神经和腋神经等运动神经时，l当出现动作电位波幅第5波比第1波递减10％以上(低频刺激)或30％以上(高频刺激)时为阳性。80％的病例低频刺激时为阳性，l且与病情轻重相关。
4.单纤维肌电图(single1fibre1electromyography，lSFEMG)11用特殊的单纤维针电极测量同一神经支配的肌纤维电位间的间隔时间是否延长，l以反映神经肌肉接头处的功能，l重症肌无力为间隔时间延长。
5.AchR抗体滴度测定11对重症肌无力的诊断具有特征性意义。80％以上重症肌无力病例的血清中AchR抗体浓度明显升高，l但眼肌型病例的AchR抗体升高不明显，l且抗体滴度与临床症状的严重程度不成比例。
6.胸腺CT、iMRI或X线断层扫描检查11可发现胸腺增生和肥大。
7.其他检查115％重症肌无力患者有甲状腺功能亢进，l表现为T3、iT4升高。类风湿因子、i抗核抗体、i甲状腺抗体也常升高。
【鉴别诊断】
1.Lambert-Eaton综合征11又称肌无力综合征，l因四肢近端肌无力需与重症肌无力鉴别。前者为一组自身免疫性疾病，l其自身抗体的靶器官为周围神经末梢突触前膜的钙离子通道和Ach囊泡释放区。主要表现为：i①男性患者居多；②约2/3患者伴发癌肿，l尤其是燕麦细胞型支气管肺癌，l也可伴发其他自身免疫性疾病；③下肢近端肌无力为主，l活动后即疲劳，l但短暂用力收缩后肌力反而增强，l而持续收缩后又呈疲劳状态；④脑神经支配的肌肉很少受累；⑤约半数患者伴有自主神经症状，l出现口干、i少汗、i便秘、i阳痿；⑥新斯的明试验可阳性，l但不如重症肌无力敏感；⑦神经低频重复刺激时波幅变化不大，l但高频重复刺激波幅增高达200％以上；⑧血清AchR抗体阴性；⑨用盐酸胍治疗可使Ach释放增加而使症状改善。以上这些特征可与重症肌无力鉴别。
2.肉毒杆菌中毒11肉毒杆菌作用在突触前膜，l影响了神经-肌肉接头的传递功能，l出现骨骼肌瘫痪。但患者多有肉毒杆菌中毒的流行病学史，l应及时静脉输葡萄糖和生理盐水，l同时应用盐酸胍治疗。
3.眼肌型肌营养不良症11易与单纯眼型重症肌无力混淆，l但前者①隐匿起病；②青年男性多见；③症状无波动，l病情逐渐加重；④抗胆碱酯酶药治疗无效。
4.延髓麻痹11因延髓肌无力而需与重症肌无力鉴别，l但前者①有舌肌萎缩、i纤颤和四肢肌肉跳动；②病情进行性加重无波动，l疲劳试验和新斯的明试验阴性，l抗胆碱酯酶药治疗无效易与重症肌无力鉴别。
5.多发性肌炎11均有近端肌无力而需与重症肌无力鉴别。但前者肌无力伴有肌肉压痛，l病情无晨轻暮重，l血清酶(CK，lLDH)增高可资鉴别。
【治疗】
1.药物治疗
(1)胆碱酯酶抑制剂
1)溴化吡啶斯的明(pyridostigmine1bromide)：i成人每次口服60～120mg，l每日3～4次。口服2小时达高峰，l作用时间为6～8小时，l作用温和、i平稳、i副作用小。
2)溴化新斯的明(neostigmine1bromide)：i成人每次口服15～30mg，l每日3～4次。可在进餐前15～30分钟服用，l释放快，l30～60分钟达高峰，l作用时间为3～4个小时，l副作用为毒蕈碱样反应，l可用阿托品对抗。
3)美斯的明(mysuran)：i成人每次口服5～10mg，l每日3～4次。口服20～30分钟起用，l维持4～6小时。副作用为低血钾。
辅助药如氯化钾、i麻黄素可加强胆碱酯酶抑制剂的作用。
(2)肾上腺皮质激素：i可抑制自身免疫反应，l适用于各种类型的MG。它通过抑制AchR抗体的生成，l增加突触前膜Ach的释放量及促使运动终板再生和修复。
1)冲击疗法：i适用于住院危重病例、i已用气管插管或呼吸机者。
甲基泼尼松龙(methyl1prednisolone，lMPL)1000mg静脉滴注，l每日1次，l连用3～5天，l随后地塞米松10～20mg静脉滴注，l每日1次，l连用7～10天。若吞咽功能改善或病情稳定，l停用地塞米松，l改为泼尼松80～100mg每晨顿服。当症状基本消失后，l每周减2次，l每次减10mg。减至60mg/d时，l每周减1次，l每次减5mg。减至40mg/d时，l开始减隔日量，l每周减5mg，l即周1、i3、i5、i7服40mg，l周2、i4、i6服35mg，l下一周的隔日量为30mg，l依次类推，l直至隔日量减为0。以后隔日晨顿服泼尼松40mg，l维持一年以上。若病情无反复，l每月减5mg，l直至完全停药或隔日5～15mg长期维持。若中途病情波动，l则需随时调整剂量。也可一开始就口服泼尼松每天60～80mg，l大约两周后症状逐渐缓解，l常于数月后疗效达高峰，l然后逐渐减量。
2)小剂量递增法：i从小剂量开始，l隔日每晨顿服泼尼松20mg，l每周递增10mg，l直至隔日每晨顿服60～80mg或症状明显改善，l最大疗效常在用药后5个月出现，l然后逐渐减量，l每月减5mg，l至隔日15～30mg维持数年。病情无变化再逐渐减量至完全停药。此法可避免用药初期病情加重。长期应用激素者应注意胃溃疡出血、i血糖升高、i库欣综合征、i股骨头坏死、i骨质疏松等并发症。
(3)免疫抑制剂：i适用于因有高血压、i糖尿病、i溃疡病而不能用肾上腺糖皮质激素，l或不能耐受肾上腺皮质激素，l而对肾上腺糖皮质激素疗效不佳者。副作用有周围血白细胞、i血小板减少、i脱发、i胃肠道反应、i出血性膀胱炎等。一旦白细胞小于3×109/L或血小板小于60×109/L应停药，l同时注意肝、i肾功能的变化。
1)环磷酰胺：i口服每次50mg，l每日2～3次；或200mg，l每周2～3次静脉注射，l总量10～20g；或静脉滴注1000mg，l每5日1次，l连用10～20次。
2)硫唑嘌呤：i口服每次25～100mg，l每日2次，l用于强的松治疗不佳者，l用药后4～26周起效。
3)环孢素A(cyclosporine1A)：i口服6mg/(kg·d)，l12个月为一疗程。对细胞免疫和体液免疫均有抑制作用，l可使AchR抗体下降。副作用有肾小球局部缺血坏死、i恶心、i心悸等。
(4)禁用和慎用药物：i奎宁、i吗啡及氨基糖甙类抗生素、i新霉素、i多粘菌素、i巴龙霉素等均严重加重神经肌肉接头传递障碍或抑制呼吸肌的作用应禁用。安定、i苯巴比妥等镇静剂应慎用。
2.胸腺治疗
(1)胸腺切除：i手术切除胸腺可去除重症肌无力患者自身免疫反应的始动抗原。适应证为伴有胸腺肥大和高AchR抗体效价者；伴胸腺瘤的各型重症肌无力；年轻女性全身型；对抗胆碱酯酶药治疗反应不满意者。约70％的患者术后症状缓解或治愈。
(2)胸腺放射治疗；对不适于做胸腺切除者可行胸腺深部60Co放射治疗。
3.血浆置换11通过正常人血浆或血浆代用品置换患者血浆，l能清除血浆中AchR抗体及免疫复合物。起效快，l近期疗效好，l但不持久。疗效维持1周～2个月，l之后随抗体水平逐渐增高而症状复现。交换量平均每次2升，l每周1～2次，l连用3～8次，l适用于危象和难治性重症肌无力。
4.大剂量静脉注射免疫球蛋白11外源性IgG可使AchR抗体的结合功能紊乱而干扰免疫反应。IgG10.4g/(kg·d)静脉滴注，l5日为一疗程，l作为辅助治疗缓解病情。
5.危象的处理11一旦发生呼吸肌瘫痪，l应立即进行气管切开，l应用人工呼吸器辅助呼吸，l但应明确是何种类型的危象，l然后进行积极抢救。
(1)肌无力危象(myasthenic1crisis)：i为最常见的危象，l往往由于抗胆碱酯酶药量不足引起。如注射腾喜龙或新斯的明后症状减轻，l则应加大抗胆碱酯酶药的剂量。
(2)胆碱能危象(cholinergic1crisis)：i由于抗胆碱酯酶药物过量引起，l患者肌无力加重，l出现肌束颤动及毒蕈碱样反应。可静脉注射腾喜龙2mg，l如症状加重，l则应立即停用抗胆碱酯酶药物，l待药物排除后可重新调整剂量。
(3)反拗危象(brittle1crisis)：i由于对抗胆碱酯酶药物不敏感，l腾喜龙试验无反应，l此时应停止抗胆碱酯酶药而用输液维持。过一段时间后如抗胆碱酯酶药物有效时再重新调整剂量。
危象是重症肌无力最危急状态，l病死率为15.4％～50％。不管何种危象，l基本处理原则是：i①保持呼吸道通畅，l当自主呼吸不能维持正常通气量时应及早气管切开用人工辅助呼吸；②积极控制感染，l选用有效、i足量和对神经肌肉接头无阻滞作用的抗生素控制肺部感染；③皮质类固醇激素，l选用大剂量甲基泼尼松龙500～2000mg/d，l或地塞米松20mg/d静滴3～5天，l再逐步递减；④血浆置换；⑤严格气管切开和鼻饲护理，l无菌操作、i保护呼吸道湿化、i严防窒息和呼吸机故障。