线粒体肌病(mitochondrial1myopathy)和线粒体脑肌病(mitochondrial1encephalomyopathy)是一组由线粒体DNA(mitochondrial1DNA，lmtDNA)或核DNA(nucleus1DNA，lnDNA)缺陷导致线粒体结构和功能障碍、iATP合成不足所致的多系统疾病，l其共同特征为轻度活动后即感到极度疲乏无力，l休息后好转；肌肉活检可见蓬毛样红纤维(ragged1red1fiber，lRRF)。如病变以侵犯骨骼肌为主，l则称为线粒体肌病；如病变同时累及到中枢神经系统，l则称为线粒体脑肌病。
线粒体遗传病(mitochondrial1genetic1disease)是近四十多年来发现的一个新的疾病体系。Luft(1962年)首次报道一例线粒体肌病，l生化研究证实为氧化磷酸化脱偶联所致。Anderson(1981年)测定了人类mtDNA全长顺序，lHolt(1988)首次在线粒体肌病患者发现mtDNA缺失，l证实mtDNA突变是人类疾病的重要病因。到目前为止，l已确定mtDNA上的100多种病理性点突变和数百种重排(rearrangement)方式，l建立了有别于孟德尔遗传(Mendelian1inheritance)的线粒体遗传(mitochondrial1genetic)新概念。
【病因及发病机制】
线粒体(mitochondria)是给细胞提供能量的细胞器。人类mtDNA是一环状双链分子，l长16569bp，l分为轻链和重链，l含37个基因，l主要编码呼吸链和与能量代谢有关的蛋白。线粒体肌病和线粒体脑肌病的病因主要是mtDNA(少数是nDNA)发生突变，l如基因点突变(point1mutation)、i缺失(deletion)、i重复(duplication)和丢失(depletion)，l即mtDNA拷贝数减少等，l使编码线粒体在氧化代谢过程中所必需的酶或载体发生障碍，l糖原和脂肪酸等原料不能进入线粒体，l或不能被充分利用，l故不能产生足够的ATP。终因能量不足，l不能维持细胞的正常生理功能，l产生氧化应激，l诱导细胞凋亡而导致线粒体病(mitochondriopathy)。
80％的线粒体脑肌病伴高乳酸血症和卒中样发作(mitochondrial1encephalomyopathy1with1lactic1acidosis1and1stroke-like1episodes，lMELAS)是由mtDNA第3243位点发生A到G的点突变(A3243G)所致。该突变改变了tRNA亮氨酸基因的结构，l并使tRNA亮氨酸基因和rRNA基因下游紧密结合的转录终止子失活，l从而降低了转录活性并改变了线粒体rRNA和mRNA转录的比例，l抑制了线粒体蛋白质的翻译功能，l细胞色素氧化酶活性减弱而使ATP产量下降。A3243G突变在mtDNA上制造了一个新的ApaI限制酶酶切位点，l在不同种族的患者中均能检测到，l正常人无此突变。用此特性可做MELAS的基因诊断。肌阵挛性癫癎伴蓬毛样红纤维(myoclonus1epilepsy1ragged-red1fibers，lMERRF)主要是由于mtDNA第8344位点A到G的点突变(A8344G)引起，l使tRNA赖氨酸基因结构发生改变，l蛋白合成受阻。30％～50％的慢性进行性眼外肌瘫痪(chromic1progressive1external1ophthalmoplegia，lCEPO)和Kearns-Sayre综合征均有mtDNA的缺失，l最常见的是mtDNA的8468和13446位之间的4979bp的缺失。
线粒体病的遗传方式主要是母系遗传(maternal1genetic1pattern)，l遗传性的病理改变仅能通过母系传递到后代，l家系显示母系遗传的临床表型。这是因为受精卵中的线粒体主要来自卵子。人体的每一个细胞均含有多个线粒体，l每个线粒体含有许多mtDNA，l因此每个细胞含有成百上千个mtDNA(或线粒体基因组)。若母亲是一线粒体病患者，l其体内的部分mtDNA是正常的，l部分是突变的。在母系遗传时，l母亲将其正常的和突变的mtDNA均传递给子代，l但只有女儿可将其正常和突变的mtDNA传递给下一代。子代是否发病，l这取决于子代个体正常mtDNA和突变mtDNA的比例，l仅当突变mtDNA达到某一阈值时，l患者才会出现症状，l这与孟德尔遗传方式是不同的。同一种mtDNA突变对于不同患者可引起不同的临床表现，l这与突变mtDNA的数目有关，l突变mtDNA数目越多临床症状越重，l这也是线粒体病临床表现复杂多样的原因。如当MELAS患者肌细胞内的A3243G突变mtDNA超过90％时，l临床上出现卒中样发作、i痴呆、i癫癎和共济失调等；若A3243G突变mtDNA小于50％，l则只出现慢性进行性眼外肌瘫痪、i肌肉损害和耳聋。
非遗传性(环境因素)线粒体突变是由于躯体特异组织的各种紊乱不断积累并超过了一定的阈值，l导致mtDNA突变，lATP能量供给障碍使机体出现症状。
【病理】
肌肉：i肌活检冷冻切片，l经Gomori1Trichrome(GT)染色，l光镜下可见大量RRF，l包含大量的团块状异常线粒体和糖原、i脂肪堆积的肌纤维，lGT将变性的线粒体染成红色。电镜下可见肌膜下或肌原纤维间有大量异常线粒体、i糖原和脂滴堆积，l线粒体嵴排列紊乱。有时可见线粒体内有类结晶样包含体(paracrystalline1inclusions)。
脑：i脑的病变复杂多样，l广泛受累。主要为海绵样改变、i神经元变性丢失、i灶性坏死或广泛层性坏死、i星形细胞增生、i脱髓鞘或矿物质沉积。MELAS患者还可见颞顶枕叶皮质多灶性损害，l脑皮层萎缩和基底节钙化，l颅内多灶性坏死伴小血管增生和星形细胞增多，l灶状或层状海绵样改变。MERRF患者可有齿状核(dentate1nuclei)、i红核(red1nuclei)和苍白球(globus1pallidus)等核团变性。
DNA分析：i可见mtDNA点突变、i缺失、i重复或丢失。
【临床表现】
1.线粒体肌病11多在20岁左右起病，l也有儿童及中年起病者，l男女均可受累。临床上以骨骼肌极度不能耐受疲劳为主要特征，l往往轻度活动后即感疲乏，l休息后好转，l常伴有肌肉酸痛及压痛，l无“晨轻暮重”现象，l肌萎缩少见。易误诊为多发性肌炎、i重症肌无力和进行性肌营养不良症等。
2.线粒体脑肌病11主要包括：i
(1)慢性进行性眼外肌瘫痪(CPEO)：i多在儿童期起病。首发症状为眼睑下垂，l缓慢进展为全眼外肌瘫痪，l眼球运动障碍，l因两眼外肌对称受累，l复视并不常见；部分病人可有咽部肌肉和四肢无力。对新斯的明试验不敏感。
(2)Kearns-Sayre综合征(KSS)：i表现为三联征：i20岁前起病、iCPEO、i视网膜色素变性。常伴有心脏传导阻滞、i小脑性共济失调、i脑脊液蛋白增高、i神经性耳聋和智能减退等。病情进展较快，l多在20岁前死于心脏病。
(3)线粒体脑肌病伴高乳酸血症和卒中样发作(MELAS)综合征：i多在40岁前起病，l儿童期更多，l临床表现突发卒中、i偏瘫、i偏盲或皮质盲、i反复癫癎发作、i智力低下、i身体矮小、i神经性耳聋、i偏头痛和呕吐。病情逐渐加重，l头颅CT和MRI显示主要为枕叶脑软化，l病灶范围与主要脑血管分布不一致；也常见脑萎缩、i脑室扩大和基底节钙化。血和脑脊液乳酸增高。
(4)肌阵挛性癫癎伴肌肉破碎红纤维(MERRF)综合征：i主要特征为肌阵挛性癫癎发作、i小脑性共济失调、i智力低下、i听力障碍和四肢近端无力，l多在儿童期发病，l有明显的家族史，l有的家系伴发多发性对称性脂肪瘤。
【辅助检查】
1.血生化检查
(1)乳酸、i丙酮酸最小运动量实验约80％的病人阳性，l即运动后10分钟血乳酸和丙酮酸仍不能恢复正常。脑肌病者CSF乳酸含量也增高。
(2)线粒体呼吸链复合酶活性降低。
(3)约30％的患者的血清CK和LDH水平升高。
2.肌肉活检11冷冻切片，l组织化学染色，l可见肌细胞内线粒体堆积，lRRF和糖原脂肪增多。RRF对诊断线粒体很重要，l但不是特有的，l在低钾性周期性瘫痪和缺血性肌病亦可出现。应电镜观察肌膜下或肌原纤维间有否大量异常线粒体堆积。
3.影像学检查11头颅CT或MRI示白质脑病、i基底节钙化、i脑软化、i脑萎缩和脑室扩大。
4.肌电图1160％的患者为肌源性损害，l少数呈神经源性损害或二者兼之。
5.线粒体DNA分析11对诊断有决定性意义。
(1)CPEO和KSS综合征均为mtDNA片断的缺失，l其可能发生在卵子或胚胎形成的时期。
(2)80％的MELAS综合征病人是由于mtDNAtRNA亮氨酸基因3243位点突变所致。
(3)MERRF综合征是mtDNAtRNA赖氨酸基因位点8344的点突变所致。
【诊断】
1.线粒体脑肌病的诊断11①四肢近端极度不能耐受疲劳，l具有脑和肌肉受累的症状和体征如发作性头痛、i身体矮小、i神经性耳聋、i视力障碍、i癫癎发作、i肢体无力等，l并具有各亚型的临床特征；②血乳酸、i丙酮酸绝对值增高或血乳酸/丙酮酸最小运动量试验阳性；③肌活检可见RRF纤维，l电镜下线粒体异常；④线粒体呼吸链酶异常；⑤mtDNA的病理性突变。
2.线粒体肌病的诊断11①四肢近端极度不能耐受疲劳；②轻度活动后肌无力明显加重，l休息后好转；③腱反射减弱或消失；④血生化及肌活检异常同线粒体脑肌病；⑤mtDNA丢失和重排是主要的突变方式。
在诊断线粒体病时首先应除外各种继发因素引起的线粒体继发损害所致的疾病，l然后根据临床特征，l结合实验室检查，l尤其是肌活检，l才能做出诊断。
【鉴别诊断】
线粒体肌病主要与重症肌无力、i多发性肌炎和肢带型肌营养不良症鉴别。线粒体脑肌病除了与上述疾病鉴别外，l还应与多发性硬化、i急性播散性脑脊髓炎、i脑血管病、i周期性瘫痪、i心肌病、i肌阵挛癫癎、i眼咽型肌营养不良症、i血管性痴呆等鉴别。但上述疾病的血中乳酸和丙酮酸水平不高，l肌肉活检和线粒体功能测定可资鉴别。
【治疗】
目前无特效治疗，l主要是对症治疗。主要的措施有：i
1.饮食疗法11饮食治疗可减少内源性毒性代谢产物的产生。高蛋白、i高碳水化合物、i低脂饮食能代偿受损的糖异生和减少脂肪的分解。
2.药物治疗11可给予静脉滴注ATP180～120mg及辅酶A100～200U，l每日1次，l持续10～20天，l以后改为口服ATP。辅酶Q10和大量B族维生素可使血乳酸和丙酮酸水平降低。若血清肌酶谱明显升高可选择皮质激素治疗。对癫癎发作、i颅压增高、i心脏病、i糖尿病等进行对症治疗。另外，l中药如黄芪、i党参、i枸杞子等补气活血治疗及综合调理也可改善症状。
3.其他11物理治疗可减轻痛苦。KSS患者重度心脏传导阻滞者可用心脏起搏器。最根本的治疗有待于正在研究的基因治疗。
参考文献
1.Rowland1LP.Meritt's1Neurology.10th1ed.Williams＆Wilkins，l2000
2.Dubowitz1V.Muscle1disorders1in1childhood.2nd1ed.Saunders，l1995
3.Meriggioli1MN，lHoward1JF，lHarper1CM.Neuromuscular1junction1disorders.Marcel1Dekker，l2004
4.Johnson1RT，lGriffin1JW.Current1therapy1in1neurologic1disease.5th1ed.Moshy，l1997
5.张淑琴.神经病学.北京：i高等教育出版社，l2003
6.许贤豪.神经免疫学.武汉：i湖北科技出版社，l2000