阿尔茨海默病(Alzheimer's1disease，lAD)是一组病因未明的原发性退行性脑变性疾病。多起病于老年期，l潜隐起病，l病程缓慢且不可逆，l临床上以智能损害为主。病理改变主要为皮质弥漫性萎缩，l沟回增宽，l脑室扩大，l神经元大量减少，l并可见老年斑(senile1plaques，lSP)，l神经原纤维缠结(neurofibrillary1tangles，lNFT)等病变，l胆碱乙酰化酶及乙酰胆碱含量显著减少。起病在65岁以前者旧称老年前期痴呆，l或早老性痴呆(presenile1dementia)，l多有同病家族史，l病情发展较快，l颞叶及顶叶病变较显著，l常有失语和失用。

(一)流行病学

AD的发病率与年龄呈正相关，l女性多于男性。20世纪80年代以来世界各国有关痴呆患病率的流行病学调查数据比较接近，l65岁以上的老年人中痴呆的患病率约为5％。患病率随着年龄增加而增加，l80岁以上的患病率可达20％以上。痴呆患者尸解研究表明，l50％～70％为AD。65岁以上的老年人中，lAD的年发病率约为1％。AD的发病危险因素包括：i年老、i痴呆家族史、i21-三体综合征家族史、i脑外伤史、i抑郁症史、i低教育水平等。

(二)病因和发病机制

1.AD的神经病理　脑重量常减轻，l可有脑萎缩、i脑沟回增宽和脑室扩大。SP和NFT大量出现于大脑皮层中，l是诊断AD的两个主要依据。

(1)大脑皮质、i海马、i某些皮层下核团如杏仁核、i前脑基底神经核和丘脑中有大量的SP形成。SP的中心是β淀粉样蛋白(αβ)，l它是β淀粉样蛋白前体(APP)的一个片段。正常老人脑内也可出现SP，l但数量比AD患者明显为少。

(2)大脑皮质、i海马及皮质下神经元存在大量NFT。NFT是由双股螺旋丝(paired1helical1filaments，lPHF)构成的。主要成分是高度磷酸化的tau蛋白。

2.神经化学　AD患者脑部乙酰胆碱(Ach)明显缺乏，l乙酰胆碱酯酶和胆碱乙酰转移酶活性降低，l特别是海马和颞叶皮质部位。此外，lAD患者脑中亦有其他神经递质的减少，l包括去甲肾上腺素(NE)、i5-羟色胺(5-HT)、i谷氨酸(glutamate)等。

3.AD的分子遗传学　已发现AD发病与遗传因素有关。有痴呆家族史者，l其患病率为普通人群的3倍。近年发现，l三种早发型家族性常染色体显性遗传(familial1autosomal1dominant，lFAD)的AD致病基因，l分别位于21号染色体、i14号染色体和1号染色体，l包括21号染色体上的APP基因，l14号染色体上的早老素1基因(PS1)及1号染色体上的早老素2基因(PS2)。但需注意，l此类FAD的痴呆病人，l只占所有AD患者的2％左右。此外，l载脂蛋白E(apoE)基因是老年型AD的重要危险基因。APOE基因位于19号染色体，l在人群中有3种常见亚型，l即ε2、iε3和ε４。ε3最普遍，lε4次之，l而ε2则最少。有apoEε4等位基因者，l患AD的风险增加，l并可使发病年龄提前。但并非所有带apoEε4等位基因的人都会患上AD，l亦有许多AD患者是没有ε4等位基因的。国内亦有多个报道证实apoEε4是晚发型AD的危险因素之一。

(三)临床表现

AD通常起病隐匿，l为持续性、i进行性病程，l无缓解，l由发病至死亡平均病程约8～10年，l但也有些患者病程可持续15年或以上。AD的临床症状分为两方面，l即认知功能减退症状和非认知性精神症状。认知功能障碍可参考痴呆部分。常伴有高级皮层功能受损，l如失语、i失认或失用和非认知性精神症状，l根据疾病的发展和认知功能缺损的严重程度，l可分为轻度、i中度和重度。

1.轻度　近记忆障碍常为首发及最明显症状，l如经常失落物品，l忘记重要的约会及已许诺的事，l记不住新来同事的姓名；学习新事物困难，l看书读报后不能回忆其中的内容。常有时间定向障碍，l患者记不清具体的年月日。计算能力减退，l很难完成简单的计算，l如100减7、i再减7的连续运算。思维迟缓，l思考问题困难，l特别是对新的事物表现出茫然难解。早期患者对自己记忆问题有一定的自知力，l并力求弥补和掩饰，l例如经常作记录，l避免因记忆缺陷对工作和生活带来不良影响，l可伴有轻度的焦虑和抑郁。随着记忆力和判断力减退，l患者对较复杂之工作不能胜任，l例如妥善的管理钱财和为家人准备膳食。尚能完成已熟悉的日常事务或家务。患者的个人生活基本能自理。

人格改变往往出现在疾病的早期，l病人变得缺乏主动性，l活动减少，l孤独，l自私，l对周围环境兴趣减少，l对周围人较为冷淡，l甚至对亲人漠不关心，l情绪不稳，l易激惹。对新的环境难以适应。

2.中度　到此阶段，l患者不能独自生活。表现为日益严重的记忆障碍，l用过的物品随手即忘，l日常用品丢三落四，l甚至遗失贵重物品。刚发生的事情也遗忘。忘记自己的家庭住址及亲友的姓名，l但尚能记住自己的名字。有时因记忆减退而出现错构和虚构。远记忆力也受损，l不能回忆自己的工作经历，l甚至不知道自己的出生年月。除有时间定向障碍外，l地点定向也出现障碍，l容易迷路走失。甚至不能分辨地点，l如学校或医院。言语功能障碍明显，l讲话无序，l内容空洞，l不能列出同类物品的名称；继之，l出现命名不能，l在命名测验中对少见物品的命名能力丧失，l随后对常见物品的命名亦困难。失认以面容认识不能最常见，l不认识自己的亲人和朋友，l甚至不认识镜子中自己的影像。失用表现为不能正确地以手势表达，l无法做出连续的动作，l如刷牙动作。患者已不能工作、i难以完成家务劳动，l甚至洗漱、i穿衣等基本的生活料理也需家人督促或帮助。

患者的精神和行为障碍也比较突出，l情绪波动不稳；或因找不到自己放置的物品，l而怀疑被他人偷窃，l或因强烈的嫉妒心而怀疑配偶不贞；可伴有片段的幻觉；睡眠障碍，l部分患者白天思睡、i夜间不宁。行为紊乱，l常拾捡破烂、i藏污纳垢；乱拿他人之物；亦可表现本能活动亢进，l当众裸体，l有时出现攻击行为。

3.重度　记忆力、i思维及其他认知功能皆严重受损。忘记自己的姓名和年龄，l不认识亲人。语言表达能力进一步退化，l患者只有自发言语，l内容单调或反复发出不可理解的声音，l最终丧失语言功能。患者活动逐渐减少，l并逐渐丧失行走能力，l甚至不能站立，l最终只能终日卧床，l大、i小便失禁。晚期患者可出现原始反射如强握、i吸吮反射等。最明显的神经系统体征是肌张力增高，l肢体屈曲。

病程呈进行性，l一般经历8～10年左右，l罕见自发缓解或自愈，l最后发展为严重痴呆，l常因褥疮、i骨折、i肺炎、i营养不良等继发躯体疾病或衰竭而死亡。

(四)诊断与鉴别诊断

AD患者的脑电图变化无特异性。CT、iMRI检查显示皮质性脑萎缩和脑室扩大，l伴脑沟裂增宽。由于很多正常老人及其他疾病同样可出现脑萎缩现象，l且部分AD患者并没有明显的脑萎缩。所以不可只凭脑萎缩诊断AD。SPECT和正电子发射断层成像(PET)可显示AD的顶-颞叶联络皮质有明显的代谢紊乱，l额叶亦可能有此现象。

AD病因未明，l目前诊断首先主要根据临床表现做出痴呆的诊断，l然后对病史、i病程的特点、i体格检查及神经系统检查、i心理测查与辅助检查的资料进行综合分析，l排除其他原因引起的痴呆，l才能诊断为AD。在我国，l心理测查包括一些国际性的测试工具。最常用的有简易智能状态检查(Mini1Mental1State1Examination，lMMSE)，l是一个非常简单的测试工具。此外，l阿尔茨海默病评定量表(Alzheimer's1Disease1Assessment1Scale，lADAS)亦是国际通用的测试工具。在鉴别诊断方面，l应注意与血管性、i维生素B缺乏、i恶性贫血、i神经梅毒、i正常压力脑积水、i脑肿瘤以及其他脑原发性退行性病变如匹克(Pick)病和帕金森病所引起的痴呆相鉴别。此外，l亦要注意与抑郁症导致的假性痴呆及谵妄相鉴别。可参考前段痴呆的诊断部分。

【典型病例】

女，l72岁，l汉族，l已婚，l中学文化程度，l退休。

主诉：i进行性记忆和生活自理能力下降2年。

现病史：i2年前开始出现记忆力问题。初时表现为记不住客人的名字，l记不住看过的新闻等。记忆下降逐渐明显，l以至重复购买相同的食品，l烧水忘了关火以至将水壶烧干，l并发展到遗失贵重物品包括钱包和存折等。两月前上街，l出现找不到回家的路，l以至家人四处寻找。过去注意仪表，l病后却懒于洗澡换衣，l最近连吃饭也要家人督促。

精神检查：i神清欠合作，l衣貌欠整洁，l有钮扣扣错。多问少答，l回答简单或错误。记忆力检查提示近记忆很差，l如不能回忆早餐内容等。未发现典型的幻觉、i妄想及抑郁、i焦虑情绪等，l但情感反应较简单、i冷漠。

家族史：i患者母亲高龄时也有类似症状，l但未经诊断和治疗。

个人史和过去史：i无特殊。

实验室及特殊检查：i各项生化指标无阳性发现。CT发现皮质性脑萎缩和脑室扩大。

诊断：i阿尔茨海默病

(五)治疗

AD治疗包括药物治疗与非药物治疗。非药物治疗及精神症状的药物治疗可参阅本章第一节和有关章节。

认知功能障碍的药物治疗较多，l但临床疗效均不确切。AD患者大脑的胆碱乙酰基转移酶(ChAT)和乙酰胆碱酯酶(AChE)活性比常人降低。有证据显示这类神经生化改变与AD患者的记忆损害有关系，l所以AChE抑制剂可改善患者的记忆障碍。此类药物如多那培佐(donepezil)(商品名为安理申aricept)，l副作用较少，l并无明显肝功能异常。约1/3的AD患者治疗有效，l可使认知功能改善，l但不能痊愈。胆碱酯酶抑制剂石杉碱-甲(huperzine1A)也能改善患者的记忆，l副作用较少。

此外，l维生素E有抗氧化作用，l对AD患者病情亦有帮助。

以美国肯塔基大学Snowdon为首的一些学者，l在1996年发表了一项有趣的研究，l该研究旨在明确早年语言能力与老年认知功能及阿尔茨海默病的发生有无关系。研究在20世纪90年代初美国Milwaukee等地的修道院中进行，l共有93位年龄在75到95岁之间的修女参加了研究。研究一方面根据58年以前.也就是这些修女约在22岁左右写的自传对修女的语言能力(思想深度和语法难度)进行判断。另一方面对这些修女的认知功能进行了检测。随访共有14位修女于后来去世，l去世时她们的年龄在79岁到96岁之间，l研究者对这些去世的修女进行了尸解与神经病理学的检测。结果发现：i早年思想深度和语法难度与晚年认知功能呈正相关，l尤以思想深度为著。更让人惊奇的是：i在14位去世的修女中，l早年思想深度低的修女，l经神经病理学的检测发现均患有阿尔茨海默病；而早年思想深度高的修女无一罹患阿尔茨海默病。通过此项研究发现早年语言能力低可能是晚年罹患阿尔茨海默病及认知功能差的一个危险因素。