世界卫生组织(WHO)为便于有世界范围内统一的血液系统肿瘤分类标准,l便于治疗和学术交流,ll995年,1在血液病理学协会和欧洲血液病理学家协会联合组织下,l开始了为期5年的更新与修订世界卫生组织(WHO)关于血液系统肿瘤最新分类的计划。来自全世界的50多位病理学家参与了修订工作,l另有40多位血液学专家和肿瘤学专家组成了临床顾问委员会(CAC),l以确保该分类法在临床的实用性。l997年11月在弗吉尼亚的Airlie1House,l所有CAC成员、iWHO的病理学家及两大协会的执行委员会成员参加了关于分类的讨论会,l并对分类中的大部分问题达成共识,l残留的问题在以后几年的会议中陆续解决。最后的分类意见由WH0发表。
WHO的血液系统肿瘤分类主要依据细胞系来源确定肿瘤类型,l包括四种类型:i髓系肿瘤、i淋巴系肿瘤、i组织细胞肿瘤和肥大细胞肿瘤。在每一类型内,l根据细胞形态学、i免疫表型、i遗传学特点和临床特点来确定不同病种。新的分类虽有不足之处.但它代表国际上认定和处理独特疾病能力的一个重要进展;同时,l它还为确定新病种的诊断、i命名留有余地。WHO新的分类已经引起血液肿瘤学、i病理学及有关专业医师的广泛重视,l并将在今后的工作中促进对血液肿瘤的统一认识、i协作与交流。
髓系肿瘤在FAB分类中髓系肿瘤包括3类:i急性髓系白血病(AMLS)、i骨髓增生异常综合征(MDSs)及骨髓增殖性疾病(MPDs)。新的WHO分类建议将髓系肿瘤分为4类:i骨髓增殖性疾病(MPDs)、i骨髓增生异常综合征(MDSs)、i骨髓增生异常/骨髓增殖性疾病(MD/MPDs)、i急性髓系白血病(AMLS)。各类髓系肿瘤,l根据细胞形态学、i免疫表型、i遗传学特点和l临床特点,l又进一步被分类。
(一)骨髓增殖性疾病(MPDs)
骨髓增殖性疾病是一类“有效的”造血干细胞克隆增殖性疾病。表现为外周血一系或多系血细胞增多,l肝脾肿大,l骨髓中成熟的血细胞增多,l且无病态造血。它包括以下几类(见下表)。

(二)骨髓增生异常综合征(MDSs)
骨髓增生异常综合征(MDs)是克隆性病态造血性疾病。过去,lMDSs被分为5型:i难治性贫血(RA)、i难治性贫血伴环形铁粒幼红细胞增多型(RARS)、i难治性贫血伴原始细胞过多型(RAEB)、i难治性贫血伴原始细胞过多转化型(RAEB-T)。而新的WHO分类已将后两种剔除。因为RAEB-T中原始细胞占20%~30%,l与原始细胞占30%以上的AML比较.两者在预后及治疗上相似。目前,l分类组专家已达成一致协议,l应将AMI的诊断标准降低为20%以上的原始细胞数,lRAEB-T的命名也随之不复存在了。慢性粒单核细胞白血病(CMML),l因其兼有骨髓增殖及增生不良的特点,l是归在MPD还是MDS中,l存在争议。最后讨论的结果.将其另立一类,l归为骨髓增生异常/骨髓增殖性疾病(MD/MPDs)。
MDS可伴有染色体异常,l其中伴5号长臂缺失者,l预后良好,l不易进展至白血病,l称5q-综合征,l故新的分类将它单独列为一型。近来研究还发现,lMDS即使原始细胞不足5%,l但有粒系及巨核系病态造血时,l预后不良,l易进展至白血病。鉴于它与仅累及红系的一般难治性贫血,l预后完全不同,l故新的分类将它单独列开,l归为难治性血细胞减少症,l有多个细胞系病态造血。以下(见下表)是骨髓增生异常综合征(MDSs)的WH0分类。

(三)骨髓增生异常/骨髓增殖性疾病(MDS/MPDs)
另有一些疾病既有骨髓增殖的特点,l又伴有骨髓病态造血。例如慢性粒单核细胞白血病(CMML),l一部分患者有骨髓增殖表现,l中性粒细胞及单核细胞增多,l白细胞计数≥13000/μl,l伴脾肿大,l称MP-CMML;另一部分患者骨髓似RAEB加单核细胞增多的表现,l白细胞计数<13000/μl,l且无脾肿大,l称MD-CMML。比较两者的细胞遗传学、i癌基因突变、i体外克隆生长及临床预后,l差异不大。故它们是一个疾病群体的两种表现,l将这一疾病归为MDS或MPD均不合适。此外,l在慢性粒细胞白血病(CML)中,l有一部分患者无Ph染色体及BCR/ABL融合基因,l且常伴有多系病态造血,l预后明显比Ph+患者差,l称不典型慢性粒细胞白血病(aC-ML),l有必要将它从CML中区分出来。最后讨论认为,l将这类疾病单独列为骨髓增生异常/骨髓增殖性疾病(MD/MPDs)。其中儿童的CMML生物学特点上有别于成人CMML,l命名为幼年粒单核细胞白血病(JMML),l也归入(MD/MPDs)中。以下(见下表)是骨髓增生异常/骨髓增殖性疾病(MD/MPDs)的WHO分类。

(四)急性髓系白血病(AMLs)
在对急性髓系白血病(AMLs)的分类中,l讨论围绕以下几点展开:i①FAB分类结合形态学与细胞组化特点将急性髓系白血病(AMLs)分为M0~M7共8型。近年来分子生物学及细胞遗传学的飞速发展。使人们对血液肿瘤,l尤其AML的认识进一步深入。研究发现,lAML中存在一些重复出现的染色体异常,l它们与细胞形态学及疾病的临床过程相关。但除了t(15;17)与M3存在一致性外,l其他的染色体异常无法与FAB分类统一起来。②鉴于骨髓原始细胞占20%~30%(相当于RAEB-T)与占30%以上(AML)比较,l两者预后相似,l故考虑应将AML诊断标准下调至原始细胞20%的界限,l并剔除RAEB-T的命名。③部分AML患者常伴有多系的病态造血,l部分为MDS转化而来,l部分先前无MDS病史.它们的预后均较差,l应单独考虑。④烷化剂及其他治疗药物相关的AML,l不同于原发AML常伴染色体异常,l预后不良,l应单独考虑。
讨论结果,l新的WHO分类进一步将AMLs分为4个群体:i①有重复出现的染色体易位的AMLs;②AML伴多个细胞系病态造血;③治疗相关的AML和MDS;④AML无法归类的。详见下表。
当然,l新的AMEs分类仍有不尽如人意之处,l各分类间存在变叉。比如治疗相关AML。可先前有MDS。有些染色体易位可同时出现在治疗相关AML及多个系病态造血的AML中。随着研究的进一步深入,l不久的将来还会对分类进行更好的修订。
淋巴系肿瘤1994年修订的欧美淋巴瘤分类(REAL分类),l是根据形态学、i免疫表型、i遗传特征及临床特点对疾病进行分类。WHO在此基础上结合几年来运用REAL分类的经验,l略作修改,l制定了新的WHO淋巴系肿瘤的分类。修订包括一些命名的改变,l变异型、i亚群的分类,l假定型的确定等。分类主要将淋巴系肿瘤分为:iT/NK细胞肿瘤、iB细胞肿瘤及霍奇金病。
(一)T/NK细胞、iB细胞肿瘤
T/NK细胞、iB细胞肿瘤可进一步分为:i前T、iB细胞即淋巴母细胞肿瘤(急性群巴细胞白血病ALL和淋巴母细胞淋巴瘤)及成熟(外周)T、iB细胞肿瘤。成熟T、iB细胞肿瘤依据主要的临床表现(播散/白血病型、i原发结外、i结内为主)再进一步划分。在此基础上又再分几个亚群。以下(见下表)分别是T/NK细胞、iB细胞肿瘤的WHO分类。


在T/NK细胞、iB细胞肿瘤的分类中,l讨论围绕下列问题展开:i
1.前淋巴细胞肿瘤11前淋巴细胞肿瘤包括急性淋巴细胞白血病(ALL)和淋巴母细胞淋巴瘤。它们是否为同一疾病的不同临床表现?讨论认为它们是生物学上的同一疾病,l分别表现为骨髓血液累及和实体瘤形成。过去ALL按FAB分为L1、iL2、iL3,l但这一分类不能反映免疫表型、i遗传特点及临床特点,l显然已不合适。其中的L3,l其实相当于Burkitt淋巴瘤的白血病期。此外,l染色体的异常在ALL预后中的重要作用已引起关注,l有必要在分类中加以考虑这就有了新的ALL分类(见下表)。

2.成熟淋巴细胞肿瘤
(1)成熟(外周)T/NK细胞肿瘤:i不同T/NK细胞肿瘤可包含多种细胞组分(小细胞、i大细胞、i间变细胞);免疫表型在不同T/NK细胞肿瘤间存在重叠;细胞遗传学与T/NK细胞肿瘤之间也无特定关系。所以,l细胞大小、i免疫表型、i细胞遗传学在区分不同T/NK细胞肿瘤上意义不大。WH0委员会认为,l应根据临床综合征来定义和分类外周T/NK细胞肿瘤。因为研究发现,l临床综合征和肿瘤的主要发生部位,l常是决定不同外周T/NK细胞肿瘤生物学行为的重要因素。新的WH0分类将外周T/NK细胞肿瘤按临床表现(播散/白血病型、i结外为主型、i结内为主型)进一步分类。下表为外周T/NK细胞肿瘤,l播散/白血病型及其变异型。下表为结外为主的外周T/NK细胞肿瘤及其变异型和亚型。下表为结内为主的外周T/NK细胞肿瘤及其变异型。



(2)成熟(外周)B细胞肿瘤:i成熟(外周)B细胞肿瘤同样包括淋巴细胞白血病和淋巴瘤。WHO认为B细胞慢性淋巴细胞白血病(CLL)与小淋巴细胞淋巴瘤(SLL)应属同一疾病的不同临床阶段。B细胞CLL中有部分伴浆细胞样分化,l在Kiel分类中命名为淋巴浆细胞样免疫细胞瘤,l它可能是CLL的不良预后因素,l目前归在CLL变异型中。下表是成熟B细胞肿瘤,l播散/白血病型及其变异型。

成熟(外周)B细胞淋巴瘤依据细胞的形态学、i免疫表型、i累及部位进一步分类。包括滤泡淋巴瘤、i边缘带B细胞淋巴瘤、i套状细胞淋巴瘤、i弥漫大B细胞淋巴瘤、iBurkitt淋巴瘤,l浆细胞骨髓瘤等。各疾病群体又包含亚型和变异型。
1)滤泡淋巴瘤:i新的WHO分类将“滤泡中心淋巴瘤”更名为“滤泡淋巴瘤”。因为过去所谓的“滤泡中心淋巴瘤”很少是由滤泡中心起源的,l而弥漫滤泡中心淋巴瘤将作为单独的类别保留,l它仅指病变组织中大小细胞均为B细胞,l且有滤泡中心起源的标志,l如BCL2重组或CDl0表达。滤泡淋巴瘤又依据大细胞的数目(Berard细胞计数法)分级。下表为滤泡淋巴瘤的分级和变异型。

对于有扩散区域的滤泡淋巴瘤,l病理学家推荐按REAL分类法,l加以描述与定量。例如滤泡为主型(>75%滤泡)、i滤泡兼有扩散(25%~75%滤泡)、i扩散为主型(<25%)。对于扩散区域有弥漫大细胞淋巴瘤(DLBCL)表现的,l应特别指出,l例如滤泡淋巴瘤,l3/3级(75%),l伴DLBCL(25%)。
2)边缘带B细胞淋巴瘤(MZL):i边缘带淋巴瘤分为结外黏膜相关淋巴组织(MALT)边缘带B细胞淋巴瘤、i结型边缘带B细胞淋巴瘤、i脾边缘带B细胞淋巴瘤。
WHO分类认为结外MALT边缘带淋巴瘤或MALT型淋巴瘤仅指以小细胞为主的淋巴瘤。对于MALT部位以大细胞为主的淋巴瘤,l其预后明显比前两者差,l过去称它为高度恶性的MALT淋巴瘤,l现在已剔除该名称,l认为它不属于MALT淋巴瘤,l应归在弥漫大B细胞淋巴瘤中,l而MALT淋巴瘤仅用于指低度恶性的淋巴瘤。此外,l委员会一致认为,l大细胞的增多可能是MALT边缘带淋巴瘤的重要不良预后因素,l是否根据大细胞数目进一步分级及分级标准,l尚需进一步讨论。
结型边缘带B细胞淋巴瘤,l常有显著的单核细胞样B细胞组分(少数无单核细胞样B细胞),l它不同于MALT边缘带淋巴瘤伴淋巴结累及的情况,l也不同于滤泡或套区淋巴瘤伴边缘带方式或含单核细胞样B细胞组分的情况。它是边缘带B细胞淋巴瘤中的另一个群体,l与滤泡淋巴瘤及MALT边缘带淋巴瘤相比,l早期复发率稍高,l总体生存略差。
脾边缘带8细胞淋巴瘤也是边缘带B细胞淋巴瘤中的独立群体,l常累及老年人,l伴骨髓和血液的累及,l多为惰性的临床过程。按有无绒毛淋巴细胞,l分为两类。
3)套细胞淋巴瘤:i套细胞淋巴瘤包括典型型和变异型。典型型细胞呈圆形,l变异型细胞呈原始细胞形态。
4)弥漫大B细胞淋巴瘤(DLBCl):i临床顾问委员会认为,l在临床上,l对DlBCL的进一步分类意义不大。因为目前尚无可靠的病理或生物学标准可用于分类,l各变异型及亚型治疗上也无不同。不过,l目前WHO仍保留REAL分类法,l新的分类标准,l有待将来进一步确立。下表是弥漫大B细胞淋巴瘤的形态学变异和亚型。

5)Burkitt淋巴瘤:iBurkitt淋巴瘤包括经典的Burkitt淋巴瘤及其变异型(burkitt样型和浆细胞样分化型)。其中burkitt样淋巴瘤,l细胞形态介于Burkitt淋巴瘤和大细胞淋巴瘤之间,l染色体有易位t(8;l4)(q24;q32)或其他变异,l存在c-myc重组,l有增殖成分(Ki-67)。病理学家提议将它列人大细胞淋巴瘤,l肿瘤学家认为它应归人Burkitt淋巴瘤。WHO分类最后将它作为Burkitt淋巴瘤的形态学变异型。此外,l根据遗传学和临床可分3个亚型。Burkitt淋巴瘤的白血病期相当于FAB分类中的急性淋巴细胞白血病L3。下表是Burkitt淋巴瘤的形态学变异型和亚型。

6)浆细胞肿瘤:i浆细胞肿瘤依据肿瘤发生的部位不同分为浆细胞骨髓瘤、i骨孤立性浆细胞瘤、i髓外浆细胞瘤。浆细胞骨髓瘤按临床特点不同又分成4种变异型。意义未明的单克隆丙球蛋白血症(MGUS),l也是浆细胞疾病,l但骨髓浆细胞数<10%,l还不属于肿瘤。下表是浆细胞疾病的分类。

(二)霍奇金淋巴瘤(霍奇金病)
在命名上,l是否需将霍奇金病(HD)更名为霍奇金淋巴瘤,l意见不一。最后建议同时保留这两种命名。淋巴细胞富含型经典霍奇金淋巴瘤是否真的存在?REAL分类中将它列为假定型。WHO委员会认为从临床考虑,l有必要将它从结节淋巴细胞为主型HD中分离出来,l作为经典HD中的一型。HD样的间变性大细胞淋巴瘤是否真的存在?在REAl分类中它也列为假定型。WHO的讨论认为,l并不存在这一疾病群体。那些形态介于HD和ALCL之间的淋巴瘤,l通过免疫表型和分子遗传学的研究可以发现,l其中表达CDl5的应归为HD。而不表达CDl5,l但表达T细胞抗原或ALK蛋白的,l应属ALCL结节硬化型HD过去按英国国际淋巴瘤研究标准分为2级。Ⅰ级含少量R-S细胞,lⅡ级含较多R-S细胞。一些研究认为Ⅱ级预后差,l但其他研究组结果显示2级之间无差别。WH0认为临床上不必对结节硬化型HD分级,l更明确的分级标准有待于将来的研究。下表是霍奇金淋巴瘤的分类。

(三)移植后的淋巴增殖性疾病(PTLD)
由于移植后的淋巴增殖性疾病具有独特的临床及生物学特点,l病理学家认为有必要单独分类(见下表)。
组织细胞系肿瘤
肥大细胞系肿瘤