1982年WHO建议将具有发热、i出血和肾损害为特征的病毒性感染，l统称为肾综合征出血热(Hemorrhagic1fever1with1renal1syndrome，lHFRS)。在我国称为流行性出血热(Epidemic1hemorrhagic1fever，lEHF)。流行性出血热是由汉坦病毒(Han-tavirus)引起的以鼠为主要传染源的自然疫源性疾病。
(一)疾病概况
【病原学】
引起流行性出血热的病毒是属布尼亚病毒科(Bunyavlridae)的汉坦病毒.为负股单链RNA病毒。病毒的核蛋白有较强的免疫原性和稳定的抗原决定簇。宿主感染后核蛋白抗体出现最早，l病程第2～3天即能检出，l有利于早期诊断。膜蛋白中含中和抗原和血凝抗原，l能诱导宿主产生具有保护作用的中和抗体。而膜蛋白中具有的凝血活性，l能产生低pH依赖性细胞融合.有利于病毒颗粒粘附于宿主的细胞表面，l对病毒脱衣壳进入胞浆起重要作用。汉坦病毒至少可分为16个血清型，l我国所流行的主要是Ⅰ型汉滩病毒和Ⅱ型汉城病毒。由汉滩型汉坦病毒引起的症状较重，l而汉城型汉坦病毒的症状较轻。
【流行病学】
主要流行于亚洲，l我国疫情最重。四季均能发病，l但黑线姬鼠传播者以11月和来年的1月为高峰，l5～7月为小高峰；家鼠传播者以3～5月为高峰，l林区黑线姬鼠传播者以夏季为流行高峰。
1.传染源 估计世界上有170余种脊椎动物自然感染汉坦病毒。我国发现53种动物携带本病毒。鼠等啮齿类动物是该病毒的宿主动物和传染源。黑线姬鼠、i褐家鼠为我国EHF主要宿主动物和传染源，l林区则是大林姬鼠。尽管EHF患者早期的血和尿中携带EHF病毒，l但不是主要传染源。
2.传播途径11鼠类含病毒的排泄物污染环境形成气溶胶或污染食物等经呼吸道传播和消化道传播，l亦可通过破损的粘膜或皮肤接触传播；孕妇感染本病可发生母婴传播；不排除虫媒传播的可能。
3.易感性 人群普遍易感，l但以青壮年男性发病率为高。
【发病机制】
EHF病毒侵入人体后随血流到达全身，l首先与血小板、i内皮细胞和单核细胞表面特定的受体(岛整合素)相结合，l进人内皮细胞内以及单核-巨噬细胞内，l大量增殖后进入血循环引起病毒血症。EHF病毒的致病机制包括病毒直接作用、i免疫病理作用及各种细胞因子和介质的作用。通过直接损伤小血管内皮细胞和在其后引发免疫病理机制间接影响小血管内皮细胞功能，l引发皮肤和内脏的出血倾向及程度不一的休克甚至DIC。免疫复合物的大量形成可激活补体系统而引起小血管的通透性增高，l细胞免疫则在清除病毒和致病过程中起双重作用。其病理生理变化主要表现为全身小血管和毛细血管的损害、i血管壁通透性增加，l血管扩张，l导致血浆大量渗出，l组织广泛水肿、i出血，l引起多个重要器官的功能障碍与病理改变。
【临床表现】
潜伏期4～46天，l一般为7～14天。典型病例病程中有发热期、i低血压休克期、i少尿期、i多尿期和恢复期。
1.发热期 主要表现有：i①发热：i起病多急骤，l有畏寒、i发热，l体温在39～40℃之间，l以稽留热和弛张热多见，l热程多数为3～7天；②全身中毒症状：i典型者有头痛、i腰痛、i眼眶痛(“三痛”症状)；还可伴随有胃肠症状；部分患者可出现不同程度的意识障碍；③毛细血管损害征：i主要表现为皮肤粘膜充血、i出血和渗出水肿。有颜面、i颈、i胸等部潮红(呈酒醉貌)；眼结膜、i口腔的软腭和咽部充血或出血。比较有特征性的皮疹是搔抓样或条索点状皮肤瘀点，l多见于腋下及胸背部；少数患者可有内脏出血；④肾损害：i主要表现为尿蛋白，l镜检可发现红细胞和管型等。
2.低血压休克期 一般发生于病程的4～6天。多数表现为发热消退后病情反而加重。本期持续时间数小时～6天以上，l一般为1～3天。患者出现低血压，l甚至体克；重者可出现烦躁、i谵妄、i神志恍惚；病情恶化可出现DIC、i脑水肿、i呼吸衰竭和急性肾衰竭。
3.少尿期 是本病的极期，l常与低血压休克期重叠或发热期直接进入本期。一般发生于病程的5～8天，l持续时间1～20天，l一般为2～10天。临床表现为尿毒症、i代谢性酸中毒和水、i电解质紊乱(水肿、i低血钠、i高血钾等)，l严重患者可出现水中毒。患者出血现象加重。
4.多尿期 多数患者少尿期后进人此期，l一般出现在病程第9～14天，l持续时间1天～数月。一般每日尿量可达41000ml～81000ml，l少数可达151000ml以上。此期虽尿量增加担氮质血症未见改善，l症状仍重，l若水和电解质补充不足或继发感染，l可发生继发性休克或血电解质紊乱(低血钠、i低血钾等)。多尿后期，l随着尿量显著增加，l氮质血症逐步好转。
5.恢复期 经多尿期后，l尿量恢复正常，l症状体征消失，l一般需1～3个月。少数患者可遗留高血压、i慢性肾功能障碍、i心肌损伤和垂体功能减退等症状。
(二)检验诊断
【一般检查】
1.血液检查 各项指标与病程及病情轻重有关。早期外周血白细胞总数低或正常，l3～4天后明显升高可达(15～30)×109／L，l少数患者甚至更高；初期中性白细胞增多，l可出现幼稚白细胞呈类白血病反应；4～5天后，l淋巴细胞增多并出现较多的异形淋巴细胞；血小板明显减少，l功能降低。肝功能异常。出现急性肾衰竭时血液肌酐、i尿素氮增高。可出现水、i电解质紊乱和酸碱平衡失调。
2.尿液检查 尿蛋白阳性，l第4～6天常为“+++”～“++++”，l伴显微血尿、i管型尿，l尿沉渣中可发现巨大的融合细胞。
3.凝血功能检查11一般血小板均减少。若有DIC，l开始为高凝阶段，l凝血时间缩短，l但持续时间较短，l不易观察，l很快转为低凝血阶段和继发性纤溶亢进。在低凝阶段，l凝血因子大量消耗，l血小板进一步降低，l凝血酶原和部分凝血活酶时间延长、i纤维蛋白原降低。继发性纤溶亢进表现为凝血酶时间延长，l纤维蛋白降解物增加及优球蛋白溶解时间缩短。D-二聚体检测阳性、i血浆鱼精蛋白副凝试验(3P试验)阳性表明有纤维蛋白单体存在，l证明有较多凝血酶及纤溶存在。
4.免疫功能检查11急性期患者细胞免疫功能普遍低下，l尤以休克期为甚，l其降低幅度与病情严重程度相平行，l至多尿期逐渐回升。在EHF患者病程中存在着调节性T淋巴细胞数量和功能失常，l病程初期自发性抑制性T淋巴细胞(STs)活性即明显低下，lCD8+细胞百分数增加，lCD4+／CD8+比值倒置，l增加的CD8+细胞属于细胞毒性T细胞。
血清免疫球蛋白测定可见IgM和IgA增高，l早期IgM显著增高。急性期血清总补体及补体C3、iC4含量，l在发热期即开始下降，l低血压及少尿期尤著，l病情危重者明显降低。早期即出现循环免疫复合物，l免疫复合物检出率增高。电镜或免疫荧光检查肾小球基底膜，l见有免疫复合物沉积。
【病原学检查】
采集患者血液，l或疫区鼠肺标本，l接种人肺癌传代细胞、i绿猴肾传代细胞及大白鼠肺原代细胞，l人胚肺二倍体细胞株进行病毒分离。连续传代3～5代后将细胞制成涂片，l再用免疫荧光等方法进行鉴定。也可用电镜观察分离的病毒颗粒。
【免疫学检查】
1.细胞中EHF病毒抗原检查
(1)免疫荧光法：iEHF患者发病早期不仅有短期的病毒血症，l在其循环血白细胞中也携带有EHF病毒抗原，l应用特异性单克隆抗体免疫荧光结合物的直接免疫荧光法检查患者白细胞特异性抗原，l有利于本病的早期诊断。
在白细胞中查见EHF抗原，l可确诊为此病。在病程5天内阳性率可达80％以上，l可同时检查同份血标本特异性IgM。如用EHF病毒分型单克隆抗体荧光素结合物检查白细胞抗原片，l可同时区分感染EHF病毒的型别。
2.血清学检查
(1)ELISA检测IgM和IgG：i血清特异性IgM阳性表示患者新近感染EHF病毒。术法具有高度敏感性和特异性，l特别适用于EHF早期特异性诊断。恢复期血清特异性IgG滴度增高≥4倍，l可确诊感染。单份血清检测一般表明其曾受过出血热病毒感染，l但抗体滴度≥1：i320时，l结合临床表现及流行病学史，l亦可确定为新近病毒感染。
(2)反向被动血凝抑制试验(RPHI)检测EHF总抗体：i本法可作血清流行病学调查、i疫苗免疫后血清抗体检测。单份血清检测到反向被动血凝抑制抗体阳性，l表明该个体曾受过EHF病毒感染。一般恢复期抗体滴度增高≥4倍，l方可确定诊断。
(3)血凝抑制试验(HI)检测EHF血凝抑制抗体：iEHF病毒有血凝抗原(血凝素)，l能选择性地与多种动物红细胞的受体作用，l附着其表面，l引起红细胞发生凝集反应，l称为红细胞凝集现象，l简称血凝(HA)。在血凝素中加入特异性抗体可抑制这种血凝反应，l叫血凝抑制(HI)，l可用于血凝抑制抗体的测定。
EHF病毒的血凝试验常用鹅或鸽的红细胞，l用汉滩型病毒制备野鼠型血凝抗原，l用汉城型病毒制备家鼠型血凝抗原。汉滩型免疫血清、i汉城型免疫血清为参考血清。不同型的病毒的血凝素及相应的血凝抑制抗体有差异，l据此可推测何种型别病毒感染。血清型别的判定依据同份血清与两种血凝抗原的反应滴度不同来区分。如果单份血清与汉城型血凝抗原反应滴度高于与汉滩型血凝抗原反应滴度≥4倍，l即判为汉城型。
(4)免疫荧光试验(IFAT)检测双份血清IgG：i直接免疫荧光法可用于检查感染细胞内的特异性病毒抗原，l间接法可检查待检血清中的特异性抗体。此法具高度敏感性和特异性，l是目前应用最广的一种血清学方法。血清荧光抗体阳性，l表明既往感染过EHF病毒。单份血清阳性不能对现症患者作出确诊，l回顾性诊断要求恢复期血清抗体滴度升高≥4倍。本法多用于回顾性诊断及血清流行病学的调查。
【核酸检测】
1.病毒核酸杂交探针法 用特异性核酸探针可以检测到血液白细胞中EHF病毒RNA。国内外先后获得了病毒的M、iS片段的多个cDNA克隆，l可用于制备检测EHF病毒核酸的探针。汉城病毒R22株R3cDNA克隆(在PUC18载体EcoR1Ⅰ切点插入)或汉坦病毒S片段cDNA克隆或M片段cDNA克隆(在PBR322Pst1Ⅰ酶切位点插人)，l用地高辛标记cDNA探针。制备白细胞抗原片进行杂交。以正常人白细胞标本为对照，l可在白细胞胞浆中观察到明显的着色信号，l即为杂交阳性。白细胞杂交检测阳性的可以确诊为EHF病毒感染。检测EHF患者血液、i尿液和外周血淋巴细胞中的EHF病毒核酸，l具有较好的特异性和较高的敏感性。
2.RT-PCR技术检测EHF病毒基因及进行基因分型 设计不同型病毒的引物对，l可以分别准确扩增出不同的基因型病毒的基因产物，l用于EHF病毒基因的鉴定及分型，l分型的结果与血清学的分型结果一致，l具有更高的敏感性及特异性。如同时用两型引物扩增，l均不能扩增时应考虑其他基因型的存在。
(三)诊断建议
根据临床特征性症状和体征(如“三痛”症状、i酒醉貌)，l患者有发热、i出血和肾损伤等临床表现，l结合流行病学资料如病前两个月内曾在疫区居住过，l并有与鼠类及其他宿主动物直接或间接接触史，l实验室检查早期外周血白细胞和中性粒细胞增高，l出现异形淋巴细胞，l血小板减少和尿蛋白等，l应怀疑本病；血清、i白细胞和尿沉渣细胞中检出EHF病毒抗原和血清中检出特异性IgM或间隔一周后血清IgG≥4倍可以确诊。RT-PCR检出血清EHF病毒RNA，l有助于早期和非典型患者的诊断。
EHF在发热期应与败血症和其他病毒性感染等进行鉴别；休克期应与其他原因引起的休克相鉴别；少尿期应与肾病综合征及其他原因引起的急性肾衰竭相鉴别。出血者应与血小板减少性紫癜等鉴别。