伤寒(Typhoid1fevet)是由肠杆菌科沙门菌属D群中的伤寒沙门菌(Salmonella1typhi)引起的急性肠道传染病。伤寒的基本病理特征是全身单核巨噬细胞的增生性反应，l回肠远端淋巴组织增生、i坏死与溃疡的形成。临床表现有持续的发热、i相对缓脉、i神经系统和消化系统症状、i脾肿大和嗜酸性粒细胞减少或消失，l部分患者有玫瑰疹等。
副伤寒(Paratyphoid1fever)包括副伤寒甲、i乙、i丙，l它们分别由肠杆菌科沙门菌属中A、iB、iC群的副伤寒甲、i乙、i丙型沙门菌引起。副伤寒的流行病学、i发病机制、i临床表现、i诊疗原则大致上与伤寒相似。
(一)疾病概况
【病原体】
伤寒沙门菌是兼性厌氧的革兰阴性杆菌，l无芽胞，l无荚膜，l有鞭毛。在含胆汁培养基中生长更好。伤寒沙门菌具有菌体(O)抗原、i鞭毛(H)抗原和表面(vi)抗原。其主要致病物质是内毒素和由染色体上的侵袭素基因inv介导的侵袭力。
【流行病学】
伤寒多发生在卫生条件较差的国家和地区，l但世界各地均有病例报告。全年散发，l以夏秋季节为最多。
1.传染源患者和带菌者是传染源，l特别是慢性带菌者是伤寒的主要传染源。在疾病的全过程都有传染性，l尤以病程的2～4周之间传染性最大。病后仍排菌超过3个月以上者为慢性带菌者。
2.传播途径 主要经消化道传播，l通过污染的水和食物传播，l可以造成暴发流行。散发病例通常经日常生活接触通过染菌的手而传播。苍蝇和蟑螂等媒介污染食物也可传播本病。
3.易感性 人群对伤寒沙门菌普遍易感，l但以儿童和青壮年多见。病后可获得持久性免疫力。
【发病机制】
伤寒沙门菌进人小肠，l侵人回肠下端的淋巴组织中不被杀灭，l经淋巴系统进入血流，l引起第一次短暂的菌血症，l患者无症状，l相当于临床上的潜伏期。伤寒沙门菌随后进入骨髓等单核巨噬细胞系统大量繁殖，l再次进入血流，l引起第二次严重而持久的菌血症，l并释放内毒素，l开始出现临床表现，l此时相当于病程的第1～2周。在病程的第2～3周，l伤寒沙门菌经随粪便、i尿液排出。进入肠道的部分细菌可使已致敏的回肠下段集合和孤立淋巴小结明显肿胀及肠黏膜坏死、i脱落及溃疡形成。进入病程的第4周，l随着机体体液免疫和细胞免疫功能的增强，l细菌被逐渐杀灭，l患者恢复健康。
伤寒沙门菌释放的内毒素，l对本病的发生和发展起着重要的作用，l可引起寒战、i高热和白细胞减少等。含有Vi抗原的菌株能抑制吞噬细胞的乔噬和干扰血清中的杀菌活性，l使细菌的毒力加大，l致病力增强。
【临床表现】
潜伏期为7～23天，l平均10天左右。典型伤寒起病较缓，l自然病程约4周，l分为4期：i
1.初期 为病程第1周。最早而又突出的症状是发热，l体温多呈阶梯形上升，l于1周内达39℃或更高。
2.极期 约为病程第2～3周，l常有伤寒的典型表现，l患者多数呈稽留热，l体温39～40℃或更高，l持续约2周左右。常伴有腹胀等消化道症状。患者可有表情淡漠、i反应迟钝(无欲貌)，l重者有谵妄、i昏迷等中毒性脑病的表现。常有相对缓脉或重脉。约30％的患者，l在病程的第7～13天，l出现玫瑰疹，l分批出现，l2～4天后消退。并发症如肠出血、i肠穿孔等多发生于本期。
3.缓解期 从病程第3周末开始如无严重并发症，l体温逐渐下降，l症状好转。但需要警惕本期内仍有发生肠出血、i肠穿孔的危险。
4.恢复期 从病程第4周末开始。体温恢复正常，l症状消失，l食欲恢复。
伤寒的临床表现除上述典型的普通型临床经过外，l还可以表现为轻型、i迁延型、i逍遥型、i顿挫型、i暴发型等。
复发与再燃：i①复发：i患者在体温正常1～3周后，l临床症状再次出现，l血培养转为阳性。多见于抗菌治疗疗程不足或机体免疫力低下时；②再燃：i患者在缓解期，l体温开始下降但尚未至正常时又重新升高，l血培养亦常为阳性。
副伤寒甲、i乙潜伏期为8～10天。起病可急可缓，l可先有急性胃肠炎症状，l2～3天后出现发热等伤寒样的临床表现。热型多呈弛张型或不规则型，l热程较短，l平均约2～3周。全身中毒症状较轻，l常有头痛和全身不适。玫瑰疹出现较早、i较多。并发肠出血、i肠穿孔的机会少。但复发和复燃较常见，l尤以副伤寒甲的复发更多。副伤寒乙更易成为慢性带菌者。
副伤寒丙潜伏期多为1～3天。起病急，l其临床表现较复杂，l主要表现为伤寒型、i胃肠炎型和败血症型。肝功能异常发生率高。半数以上患者可发生全身迁徒性化脓性病变，l常见的有肺炎、i脓胸及关节或骨的局限性化脓病灶。该型多见于体弱儿童及有慢性消耗性疾病的患者。
(二)检验诊断
伤寒的诊断需结合流行病学史、i临床表现及实验室检查结果的综合分析判断，l尤其是有赖于阳性的病原学检测结果。从临床标本(特别是骨髓和血液标本)中分离培养获得确切的病原体是确诊的“金标准”。有阳性意义的肥达反应结果有辅助诊断意义。
【一般检查】
在疾病早期外周血白细胞数一般正常或低下，l中性粒细胞不增加或减少；如果在病程第3周出现中性粒细胞升高现象，l提示可能已出现肠穿孔；嗜酸性粒细胞减少或消失。肝功能指标早期轻至中度异常，l1～2周后肝细胞受损，lALT及其他指标可能升高。
【病原学检查】
1.骨髓细菌学培养无菌采取骨髓0.5～1ml注入增菌培养基中进行增菌培养。在疾病早期即有高的阳性率，l即使患者已接受过抗生素治疗。疾病全程阳性率均高于血液细菌学培养。
2.血液细菌学培养血液5～10ml(儿童1～5ml)标本，l注入增菌培养基中进行增菌培养。常用的增菌培养基有胰大豆胨肉汤、i葡萄糖肉汤等。对于血液标本应从两个不同部位同时采取两份标本送检，l以保证阳性率和准确性。接种了标本的增菌培养瓶应及时放人35℃培养箱培养，l不得冷藏。阳性率在病程第1周最高，l约为90％，l第3周为50％。第4周通常为阴性。复发时常为阳性。因此在疾病的全过程均可进行骨髓或血液细菌学检验，l最好在早期和使用抗生素之前采取标本。
3.粪便细菌培养在病程第3周粪便细菌培养阳性率可达75％。病程第1周为阴性。粪便标本可直接接种在对伤寒沙门菌有强选择性的SS培养基或中度选择性麦康凯培养基平板上。怀疑是健康带菌者或恢复期带菌者的标本以及玫瑰疹穿刺液，l应将标本接种在选择性增菌培养基，l如GN增菌液、i亚硒酸盐增菌液中增菌后，l再移种到选择性培养基平板上，l进行鉴定。如不能及时接种或送检，l应使用运送培养基。
4.尿液细菌培养 约25％病例可在第3～4周获得阳性结果。
5.从玫瑰疹穿刺液的培养标本 有时可分离出伤寒沙门菌。
6.十二指肠引流液、i胆汁培养 可用于诊断和发现带菌者。
【血清学检查】
1.肥达(Widal)反应 对伤寒、i副伤寒有辅助诊断价值。细菌感染后血清抗体一般于病程的第7～10天出现，l第2周后阳性率和抗体滴度逐渐升高，l至第4周可达90％，l病愈后可继续存在数个月之久。有少数患者抗体升高迟缓或在整个病程中滴度低，l也可始终阴性。在伤寒患者中的阳性率一般为70％左右。由于伤寒沙门菌、i副伤寒沙门菌有部分共同的菌体抗原，l因此均可引起血清中“O”抗体凝集滴度的升高，l而伤寒与副伤寒甲、i乙、i丙的“H”抗原结构各不相同，l故可鉴别。由于人体肠道内沙门菌属细菌寄居较为复杂，l因而正常人群中存在着一定的抗体水平，l“O”抗体≤1：i40、i“H”≤1：i80；如果接种疫苗后或受到非特异性因素刺激影响，l则“H”≥1：i80以上，l而“O”抗体≤1：i40；未经免疫者，l“O”凝集滴度在1：i80以上和“H”凝集滴度在1：i160以上或双份血清的滴度呈4倍以上增高均有辅助诊断意义。由于“O”抗体为IgM类抗体，l因此在病程的早期就会出现，l血清中的抗体水平如果出现“O”抗体≥1：i80以上，l而“H”不升高的情况，l患者可能是处于伤寒感染的早期或者是可能由与伤寒有共同抗原的其他沙门菌感染引起。
2.Vi抗体 伤寒沙门菌携带的Vi抗原可以刺激机体产生抗体。一般出现于病程第3～4周后，l且滴度较低，l对早期诊断无帮助。常用于慢性带菌者的流行病学筛查与诊断，l其滴度在1；32以上有诊断意义。如Vi抗体平稳地下降，l提示带菌状态已清除。也有少数带菌者(约10％)始终不产生Vi抗体。
3.其他抗原 测定沙门菌的外膜蛋白、i脂多糖、i鞭毛蛋白或Vi抗原等。
【核酸检测】
沙门菌属血清型特别多，l基因分型不明。选用靶基因时应根据不同需要，l选择特异的基因进行诊断。如选用inv基因有可能对沙门菌属全部菌种出现阳性反应。如仅检测伤寒沙门菌则可采用鞭毛蛋白dlh基因等。检测沙门菌属的临床标本多种多样，l有许多抑制物质可干扰检测的结果。常用于分子生物学分析和鉴定的方法有以下几方面：i
1.质粒指纹图谱分析 细菌质粒指纹图谱包括细菌质粒的质粒图谱和酶切图谱分析。前者是将提取的细菌质粒DNA用琼脂糖凝胶电泳后得到的电泳图谱进行分析，l后者是利用限
制性核酸内切酶对质粒DNA酶切后，l再通过电泳，l对获得的电泳图谱作同源分析即酶切图谱分析。酶切图谱分析是质粒图谱分析的深入和补充，l能在质粒分子量相同而碱基序列不同时予以精确区分。用于沙门菌流行菌株的监测，l可以从分子水平上为流行病学研究提供信息。近年来质粒分析已被广泛用于流行病学研究中。
2.染色体DNA酶切片段长度多态性分析 通过常用的限制性内切酶BamHⅠ、iEcoRⅠ、iHindⅢ、iPstⅠ等消化细菌的染色体DNA，l经过电泳形成数百乃至上千条谱线，l可以探讨不同来源菌株间的遗传背景差异和不同时间、i地域伤寒流行的内在联系。近年来利用一些切点较少的酶，l将染色体DNA切割成较长的片段，l通过脉冲场电泳更直观、i简单，l是一种直接研究传染病病原菌分子特征的方法。
3.DNA分子杂交技术11耳前应用于杂交的DNA探针有随机克隆的染色体DNA序列、i毒素表达基因、i抗性基因、irRNA基因及其他一些基因。
4.PCR利用PCR可呲在体外快速扩增DNA，l为测定各种基因提供了极为方便的技术。PCR法检测伤寒沙门菌具有较高的特异性和敏感性。尤其是细菌培养阴性的患者。常用的目的基因有编码沙门菌鞭毛蛋白dlh基因、i沙门菌质粒毒力相关的SPV基因、i编码吸附和侵袭上皮细胞表面蛋白的inv基因、i编码沙门菌LPSO抗原的rfb基因、i编码毒力抗原的viaB基因、i编码菌毛的fim1A基因。
(三)诊断建议
在伤寒的流行季节和地区，l如患者表现持续的发热1～2周以上，l伴随相对缓脉、i肝脾肿大，l或有玫瑰疹，l或有表情淡漠和腹胀、i腹泻等，l周围血白细胞总数低下并有嗜酸性粒细胞减少或消失，l结合其他流行病学资料，l临床可初步诊断伤寒。但确诊要依赖细菌学或免疫学检查，l血液、i骨髓、i尿、i粪便或玫瑰疹组织液中分离到伤寒、i副伤寒沙门菌；血清中抗原阳性或血清特异性抗体阳性，l肥达反应“O”凝集滴度≥1：i80，l“H”凝集滴度≥1：i160，l或恢复期滴度呈4倍以上增高可诊断。
需要鉴别的疾病有：i①流行性斑疹伤寒：i多见于冬春季节，l起病急，l无相对缓脉，l皮疹数量多，l为出血性皮疹，l外斐反应阳性；②钩端螺旋体病：i主要与此病的流感伤寒型相鉴别，l起病较急，l有发热、i身痛、i全身乏力以及眼结膜充血、i腓肠肌疼痛、i淋巴结肿痛等“三症状，l三体征”，l血白细胞数增高，l作病原学、i血清学检查可确诊；③结核病：i急性粟粒性肺结核常有结核病史或接触史，l毒血症状显著，l有咳嗽、i气短等呼吸道症状，l病程l～2周胸片粟粒性阴影，l痰检出抗酸杆菌，l抗结核治疗有效；④革兰阴性杆菌败血症：i常有原发感染病灶，l重者易并发感染性休克等，l血培养阳性；⑤恶性组织细胞病：i病情凶险，l进展迅速，l全血细胞减少，l多脏器受损，l骨髓找到恶性组织细胞可确诊；⑥病毒性疾病：i常毒血症状轻，l除病毒性肝炎外，l脾多不肿大，l病程常不超过2周。