鼠疫(Plague)是由鼠疫耶尔森菌(Yersinia1pestis)引起的人畜共患的自然疫源性疾病，l有“黑死病”之称。在我国被列为甲类法定传染病。呈世界性分布，l属国际检疫传染病。一般先流行于鼠类及其它野生啮齿动物之间，l借助鼠蚤叮咬而传给人。通常有腺型、i肺型和败血症型3种。传染性强、i死亡率高，l未经治疗的患者病情凶险，l早期进行有效抗菌治疗可明显降低死亡率。由于鼠疫的自然疫源地分布十分广泛，l鼠间鼠疫还存在，l人间鼠疫的疫情仍不能被忽视，l尤其在亚洲、i非洲等发展中国家。
(一)疾病概况
【病原学】
鼠疫耶尔森菌为革兰阴性短小杆菌，l需氧，l两端圆钝、i两极浓染，l散在或小堆状排列。无鞭毛，l无芽胞，l不能活动。在动物体内和早期培养中有荚膜。可在普通培养基上生长。
已证实鼠疫耶尔森菌含有19种抗原成分，l其中F、iV、iW13种抗原和2种毒素是鼠疫耶尔森菌的主要致病物质。F1抗原在体内具有抗吞噬作用，l现已用于血清学诊断。V／W抗原，l毒型菌株含有此抗原，lV抗原可使机体产生保护性抗体；W抗原不能使机体产生保护性免疫。V／W抗原结合物具有抑制吞噬作用，l与细菌的侵袭力有关。2种毒素，l一种是鼠毒素，l类似外毒素，l仅对鼠类有很强的毒性；另一种是脂多糖内毒素，l能引起人体发热、iDIC、i中毒性休克、i局部及全身施瓦茨曼(Shwartzman)反应。
【流行病学】
世界历史上曾发生过3次鼠疫大流行。我国则主要在西南和西北等地区。人间鼠疫多在6～9月，l肺鼠疫多在10月以后流行。季节性与鼠类活动和鼠蚤繁殖情况有关。
1.传染源 多种啮齿动物是鼠间鼠疫的主要传染源和储存宿主，l其中黄鼠属和旱獭属最重要。家鼠中的黄胸鼠、i褐家鼠是人间鼠疫重要传染源。各型患者均有可能成为传染源，l但以肺鼠疫最为重要。败血症鼠疫患者早期的血液和腺鼠疫患者在脓肿破溃后也具有传染性。在疫区已发现有无症状的咽部携带者(隐性感染)。
2.传播途径11鼠蚤是动物和人间鼠疫传播的主要媒介。被感染的鼠蚤叮咬其他啮齿动物和人时，l可感染后者。蚤粪也含有鼠疫耶尔森菌，l也可因搔抓进入皮内。这种“鼠→蚤→人”的传播方式是鼠疫的主要传播途径。少数可因直播接触患者的痰液、i脓液或病兽的皮、i血、i肉经破损皮肤或黏膜感染。肺鼠疫患者可借飞沫呼吸道传播，l引起人间鼠疫大流行。
3.易感性 人群普遍易感，l病后可获持久免疫力。预防接种可获一定免疫力。
【发病机制】
鼠疫耶尔森菌先在局部生长繁殖，l随后迅速经淋巴管到局部淋巴结内繁殖，l引起原发性淋巴结炎(腺鼠疫)。淋巴结内大量繁殖的鼠疫耶尔森茵及其内毒素进入血循环，l引起血管和淋巴管内皮细胞损害及急性出血坏死性病变，l导致严重毒血症症状、i败血症、i血管内栓塞、iDIC、i感染性休克等。当鼠疫耶尔森菌经血循环进入肺组织，l则发生继发性肺鼠疫。鼠疫耶尔森菌直接经呼吸道吸入引起出血性支气管炎、i肺炎和出血坏死性肺门淋巴结炎等，l称原发性肺鼠疫。各型鼠疫均可引起败血症，l称继发性败血症鼠疫。少数感染极其严重者，l病菌迅速直接进入血循环，l并在其中繁殖，l称原发性败血症鼠疫，l病死率极高。
【临床表现】
潜伏期1～8天，l预防接种后可延长至9～12天。病程一般1周左右。临床上分为腺型、i肺型、i败血症型等。各型早期的全身中毒表现相似：i起病急骤，l畏寒高热、i头痛及四肢剧痛、i皮肤黏膜充血出血倾向、i局部淋巴结肿大、i意识模糊及衰竭等。
1.腺鼠疫 最常见，l占85％～90％，l以急性淋巴结炎为表现，l剧痛感是其特点。好发部位依次是腹股淘淋巴结(占70％)、i腋下淋巴结、i颈部及颌下淋巴结等，l多为单侧；附近无皮肤感染病灶，l无上行性淋巴管炎。部分可发展为败血症、i严重毒血症及心力衰竭或肺鼠疫而亡。病死率约5％～10％。
2.肺鼠疫 最严重。病情发展迅速，l24～36小时内出现剧烈胸痛、i咳嗽、i咯大量泡沫样血痰或鲜红色血痰；呼吸急促，l并迅速出现呼吸衰竭；肺底可闻及少许湿啰音和胸膜摩擦音；胸部X线为支气管肺炎或肺实变样阴影。体征与病情的严重程度极不一致。如抢救不及时，l多在病后2～3天内死于败血症、i休克、i呼吸衰竭等。病死率约70％～100％。
3.败血症鼠疫 最凶险，l少见，l俗称“黑死病”。因患者免疫力差，l感染的菌量多、i毒力强，l病情发展迅速。常突然高热或体温不升、i寒战、i谵妄或昏迷，l常无淋巴结肿大。皮肤粘膜及内脏出血、iDIC和心力衰竭，l多于发病后24小时内死亡，l很少超过3天，l病死率高达100％。
近年来轻型鼠疫(又称小鼠疫)逐渐增多，l表现为不规则低热，l局部淋巴结轻度肿大、i压痛，l无出血现象，l全身毒血症症状轻微，l但血培养可阳性。多见于流行初期、i末期或预防接种者。
其他少见的临床类型还有皮肤鼠疫、i脑鼠疫、i肠鼠疫、i眼鼠疫及扁桃体鼠疫等。
(二)检验诊断
对一切可疑患者均需作细菌学检查，l是确定本病最重要依据。对疑似鼠疫尸体，l应争取病理解剖或穿刺取材进行细菌学检查。血清学应以双份血清抗体滴度升高4倍以上作为诊断依据。
【一般检查】
外周血白细胞总数大多升高，l常达(20～30)×109／L以上。初为淋巴细胞增高，l以后中性粒细胞显著增高，l红细胞、i血红蛋白与血小板减少。尿量减少，l有蛋白尿及血尿。肠炎型者呈血性或粘液血便。
【瘸原学检查】
采集淋巴结穿刺液、i脓、i痰、i血、i脑脊液进行检查。
1.涂片检查 用上述材料作涂片或印片，l革兰染色，l可找到革兰阴性、i卵圆形两端浓染的短杆菌。约50％～80％阳性。在慢性病灶或陈旧材料中可呈多形态，l并可有荚膜产生。
2.细菌培养 标本接种于普通琼脂或肉汤培养基。血培养在腺鼠疫早期阳性率为70％，l晚期可达90％左右。败血症时可达100％阳性。24小时后菌落针尖样大小，l48小时后菌落直径为1～1.5mm大小，l粗糙型菌落。若为污染标本则应接种选择性培养基如龙胆紫溶血亚硫酸钠琼脂。本菌的生化反应不活跃，l分解葡萄糖产酸不产气，l其他生化反应基本为阴性。
3.动物接种 动物试验可确定毒力，l并可对污染标本中的病原菌进行分离。将标本制成生理盐水乳剂，l注射于豚鼠或小白鼠皮下或腹腔内，l动物于24～72小时死亡，l取其内脏作细菌检查。
4.噬菌体裂解试验 用鼠疫噬菌体加入已检出的可疑细菌中，l可看到噬菌斑为阳性现象。
【血清学检查】
鼠疫感染1周左右出现特异性抗体，l此时可用血清学检查进行疾病诊断。鼠疫血清学诊断方法有细菌凝集反应、i炭凝集反应、i沉降反应、i补体结合反应、i免疫荧光、i放射免疫沉淀、i免疫电泳、iELISA和目前应用最广泛的间接血球凝集试验(IHA)。
鼠疫血清学试验的基础是鼠疫耶尔森菌所具有的特异性荚膜抗原F1抗原，l耶尔森菌属中的其他细菌如假结核耶尔森菌和小肠结肠炎耶尔森菌不具该抗原，l因此不会发生交叉反应。在血凝试验中，l用鼠疫F1抗原致敏红细胞，l可用于诊断鼠疫感染；用抗F1抗原的抗体致敏红细胞的反相间接血凝试验，l分别可检出20万／ml鼠疫菌和Ing／ml1F1抗原。
1.IHA 利用鼠疫菌F1抗原或特异性抗体吸附用单宁酸处理的血球，l检测患者或动物血清中F1抗体和F1抗原，l提高了敏感性和特异性，lWHO(1956年)推荐列为鼠疫诊断常规方法之一。F1抗体持续1～4年，l故常用于流行病学调查及回顾性诊断。
2.ELISA 用于鼠疫菌感染诊断。国内外对它的方法和使用抗原上做了一些改善。用ELISA抗原捕获法对鼠疫患者血液、i尿液、i淋巴结穿刺液中的F1抗原进行检测的最低浓度可达4μg/L、i血液和淋巴结穿刺液标本的灵敏度分别达到90.1％和100％。目前ELISA及其各种衔生方法已成为诊断鼠疫的主要辅助诊断方法，l并用于鼠疫疫源地的监测。斑点酶联免疫吸附试验(Dot-ELISA)及单克隆抗体ELISA法具有更大的推广潜力。
3.放射免疫沉淀法 该方法具有很高的特异性和检测灵敏度，l对动物血清的阳性检出率和阳性平均几何滴度都远远高于IHA，l在鼠疫血清学鉴定中具有很高的应用价值。
4.免疫胶体金技术 基本原理是在NC膜包被抗鼠疫F1抗原的抗体，l用以捕捉标本中的F1抗原，l然后用标记了胶体金的特异性抗体检测；而检测鼠疫菌抗体时，l则是用鼠疫F1抗原包被NC膜，l用以捕捉标本中特异性抗体，l然后用胶体金标记的金黄色葡萄球菌A蛋白(SPA)检测。标本中特异性抗体(IgG和IgM)的Fab端与NC膜上的F1抗原结合，lFc端与金颗粒上的SPA结合。出现肉眼可见的沉淀线。敏感性为94.3％，l特异性为89.2％。对疑似鼠疫患者的淋巴液、i血清和尿液标本的检测结果认为用于鼠疫感染诊断的标本最好是淋巴液，l血清或尿液检测阴性并不能排除鼠疫感染。本法是监测鼠疫流行及早期诊断的有效方法。检测过程中标本处理简单，l不需要专门仪器和人员培训，l并可迅速观察结果，l适合突发事件现场和基层使用。
荧光抗体染色检查等也用于检查，l敏感性好。
【核酸检测】
1988年Kathleen等首先应用DNA探针技术，l用鼠疫耶尔森菌特异DNA探针直接检测宿主和蚤体中的鼠疫菌，l并认为可以用于现场鼠疫菌监测来确定疫源地的范围。1993年Campbell等用巢式PCR方法鉴别诊断鼠疫耶尔森菌和小肠结膜炎耶尔森菌、i假结核耶尔森菌。鼠疫菌的pla基因和F1基斟分别位于鼠疫菌的Pst和Fra质粒上，l相当稳定和特异，l以pla和F1基因建立起来的PCR可检出所有的鼠疫菌。除了上述的两对基因，l鼠疫耶尔森菌的质粒所携带的yop基因和染色体DNA1inv基因也具有稳定性和特异性，l可用于鼠疫的检测和流行病学调查。PCR能在纯培养细菌的提取物和标本中发现和鉴定鼠疫菌DNA，l获得比较满意的效果。
我国于1995年开展了鼠疫PCR技术研究，l用于对鼠疫菌不同生态非典型鼠疫菌和人工感染动物样本分析。以pla、icaf基因为目的基因进行PCR试验，l检测实验性感染鼠疫菌的动物脏器材料，l阳性率明显高于细菌培养检出率，l并可用于腐败材料的检验。用于不同的生态型鼠疫菌的快速诊断和流行病学研究，l并且逐渐应用于动物间鼠疫的监测。PCR技术有望成为对疑似鼠疫患者的诊断和追溯诊断，l特别是对于经抗生素治疗后细菌学检查阴性的疑似鼠疫患者的诊断以及常规方法难以诊断的变异菌的可靠诊断方法。用PCR扩增16～33S1rRNA区间加限制性内切酶消化方法用于鼠疫菌的鉴定。使用该技术对同一血清型不同来源的鼠疫耶尔森菌进一步分型，l可用于分子流行病学调查。
除了常规PCR技术外，l目前应用于鼠疫耶尔森菌的PCR技术方式还有以下几种：i
1.多重PCR 又称复合PCR，l它是在同一PCR反应体系里加上针对不同基因片段的多对引物，l同时扩增出多个核酸片段的PCR反应。对分别位于PRst和PFra质粒上的鼠疫菌毒力基因caf、ipla(纤维蛋白原激活因子)同时检测，l其检测灵敏度为1×10-4ngDNA。提示多重FCR鉴定系统不但可以鉴定鼠疫菌，l而且能根据鼠疫菌毒力基因caf、ipla的有无缺失区分有无毒力。可用于流行病学调查和鼠疫暴发时菌株的快速鉴定。
3.实时PCR1Jomaso等通过使用光循环装置建立了针对鼠疫菌检测的实时PCR系统，l对相关细菌的16S1rRNA基因靶位和脑浆素活力基因(位于915kb质粒上)进行检测，l同时对鼠疫菌的毒素因子和F1抗原基因(两者位于100kb质粒上)联合进行试验。结果选择性的鉴别出鼠疫菌。与传统PCR试验相比，l准确率为100％。
3.套式PCR 经过外、i内侧引物2次PCR放大扩增获取目的基因，l既可提高检出率，l又可克服污染导致的假阳性。在4小时内检测冻干的43株不同地区的鼠疫耶尔森菌，l通过套式PCR都产生预期的458bp扩增产物，l其中有1株是非典型的鼠疫耶尔森菌。假结核耶尔森菌、i小肠结肠炎耶尔森菌及大肠埃希菌均不能产生扩增产物。
此外竞争性定量PCR(Quantitative1Competitive1PCR，lQC-PCR)和实时荧光定量PCR的灵敏度和精确度与参考的菌落计数方法相一致。为监测鼠疫和蚤源性传播与人的相关危险性提供了一种手段，l且适用于其他的媒介动物源性疾病的研究。
(三)诊断建议
发病前10天内曾去过鼠疫流行地区，l或接触过疫源动物、i鼠疫患者，l临床出现急性剧痛性淋巴结炎，l或迅速进展的肺炎表现，l或广泛出血，l2～3天死亡者，l均应怀疑鼠疫；从淋巴结穿刺液、i脓液、i血液等标本中分离到鼠疫耶尔森菌或血清学、iPCR检测阳性可确诊。
本病应与炭疽、i钩端螺旋体病及肺炎、i败血症、i其他严重的淋巴结炎进行鉴别。