一、i疾病概述
结节病(sarcoidosis)是一种多系统多器官累及的肉芽肿性疾病，l其病理学特征是由上皮样细胞、i巨噬细胞和多核巨细胞构成的非干酪样肉芽肿侵犯全身各脏器。本病大多预后良好。结节病在欧洲发病率较高，l亚洲和非洲发病率较低，l亚洲地区以日本人发病率较高。
【病因和发病机制】
病因尚不清楚。现认为结节病可能是一种与感染、i免疫和遗传因素相关联的自身免疫性疾病。
在致结节病抗原的刺激下，l肺泡内巨噬细胞和T4细胞被激活，l释放一系列淋巴因子，l使T4细胞增加，l使B淋巴细胞话化，l释放免疫球蛋白，l自身抗体功能亢进。同时被激活的淋巴细胞还可以释放单核细胞趋化因子、iA细胞抑制因子和巨噬细胞移行抑制因子。单核细胞趋化因子使周围血中的单核细胞不断地向肺泡间质聚集。这样T淋巴细胞、i单核细胞及巨噬细胞等炎性细胞浸润在肺泡内，l形成结节病早期阶段一肺泡炎阶段。
随着病变的发展，l细胞成分不断减少，l而巨噬细胞衍生的上皮样细胞逐渐增多，l并逐渐形成典型的非干酪性结节病肉芽肿。
结节病的后期，l巨噬细胞释放的纤维结合蛋白能吸引大量的纤维母细胞，l巨噬细胞所分泌的成纤维细胞生长因子促使成纤维细胞数增加，l而导致肺的广泛纤维化。
【病理】
结节病典型组织特点为非干酪性肉芽肿性结节的形成。结节病肉芽肿可见多核巨噬细胞和上皮样细胞聚集，l后者可相互融合成朗汉斯巨细胞.周围有淋巴细胞包围，l而无干酪样病变。结节病肉芽肿结节抗酸染色多为阴性，l银染色可见结节内和结节周围有丰富的网状纤维。结节病的肉芽肿主要为辅助性T淋巴细胞，l抑制性T淋巴细胞相对比较少见。
【临床表现】
结节病多见于中青年人，l女略多于男(女：i男为7：i5)。结节病的临床表现视其起病的缓急和累及器官的多少而不同。
1.胸内结节病 最为多见，l约占全部病例90％以上，l早期常无明显症状和体征。有时有咳嗽，l咳少量痰液，l偶见少量咯血；可有乏力、i发热、i盗汗、i食欲减退、i体重减轻等。病变广泛时可出现胸闷、i气急、i甚至发绀。可并发感染、i肺气肿、i支气管扩张、i肺源性心脏病。
2.胸外型 结节病可以累及一个脏器，l也可以同时侵犯多个脏器。以皮肤、i眼及周围淋巴结受累最为多见。
(1)皮肤：i皮肤损害最常见者为结节性红斑，l多见于面颈部、i肩部或四肢。也有冻疮样狼疮(lupus1pernio)、i斑疹、i丘疹等。
(2)眼部：i可有虹膜睫状体炎、i急性色素层炎、i角膜结膜炎等。可出现眼痛、i视力模糊、i睫状体充血等表现。
(3)消化系统：i主要见于肝和(或)脾肿大，l可见胆红素轻度增高和碱性磷酸酶升高，l或有肝功能损害。
(4)纵隔及浅表淋巴结：i常受侵犯而肿大。
(5)关节、i骨骼、i肌肉及代谢异常等；关节以侵犯大关节为主，l表现为单发性和多发性关节炎。也可干扰钙的代谢，l导致血钙、i尿钙增高，l引起肾钙盐沉积和肾结石。肌肉肉芽肿可引起局部肿胀、i疼痛等。
(6)神经系统：i可有脑神经瘫痪、i神经肌病、i脑内占位性病变、i脑膜炎等临床表现。累及脑垂体时可引起尿崩症，l下视丘受累时可发生乳汁过多和血清泌乳素升高。
(7)心脏系统：i结节病可直接侵犯心肌，l出现心律失常，l甚至心力衰竭表现，l亦可出现心包积液。
(8)其他系统：i腮腺、i扁桃体、i喉、i甲状腺、i肾上腺、i胰、i胃、i生殖系统等受累时，l可引起有关的症状和体征，l但较少见。
【诊断】
结节病的诊断取定于临床症状和体征及组织活检，l并除外其他肉芽肿性疾病。
诊断标准可归纳为：i①胸部影像学检查显示双侧肺门及纵隔淋巴结对称肿大，l伴或不伴有肺内网格、i结节状或片状阴影；②组织学活检证实有非干酪性坏死性肉芽肿，l且抗酸染色阴性；③血清血管紧张素转换酶活性或血清溶菌酶活性增高；④血清或支气管肺泡灌洗液中白介素受体高；⑤旧结核菌素(OT)或PPD试验阴性或弱阳性；⑥支气管肺泡灌洗液中淋巴细胞>10％，l且CD4+／CD8+比值≥3；⑦高血钙、i高尿钙、i碱性磷酸酶增高；⑧Kveim试验阳性；⑨除外结核病或其他肉芽肿性疾病。以上9条条件中，l①、i②为主要条件，l其他为次要条件。
目前结节病分4期：i0期肺部x线检查阴性，l肺部清晰；Ⅰ期 两侧肺门和(或)纵隔淋巴结肿大；Ⅱ期 肺门淋巴结肿大，l伴肺浸润；Ⅲ期仅见肺部浸润或纤维化，l而无肺门淋巴结肿大。
【鉴别诊断】
(1)肺门淋巴结结核：i患者较年轻、i多在20岁以下，l常有结核毒血症状，l结核菌素试验多为阳性，l肺门淋巴结肿大一般为单侧性，l有时钙化。可见肺部原发病灶。
(2)淋巴瘤：i常见全身症状有发热、i消瘦、i贫血等，l胸内淋巴结肿大多为单侧或双侧不对称肿大，l常累及上纵隔，l隆凸下和纵隔淋巴结。纵隔受压可出现上腔静脉阻塞综合征。结合其他检查及活组织检查可作鉴别。
(3)肺门转移性肿瘤：i肺癌和肺外癌肿转移至肺门淋巴结，l皆有相应的症状和体征，l但常伴有肺内肿块影，l对可疑的原发灶作进一步检查可助鉴别。
(4)其他肉芽肿病：i如外源性肺泡炎、i铍病、i矽肺、i感染性、i化学性因素所致的肉芽肿，l应与结节病相鉴别，l结合临床资料及有关检查综合分析判断。
二、i检验诊断
活体组织检查和胸部影像学检查是诊断结节病最重要的依据，l实验室检查在结节病诊断及病情判断上具重要辅助价值。
【一般检验】
1.血常规 结节病时血常规检查常无明显改变，l活动进展期可有白细胞减少及贫血改变，l血常规改变不是特异指标。
2.血沉 结节病活动进展期常伴有血沉加快，l血沉是非特异性检验指标。
3.血清蛋白含量(总蛋白、i清蛋白、i球蛋白、i清／球比值)测定
(1)检测方法
1)总蛋白：i双缩脲法。
2)清蛋白：i溴甲酚绿(BCG)法。
3)球蛋白：i计算法球蛋白=总蛋白-清蛋白。
(2)标本：i血清。
(3)参考范膈：i总蛋白 成人60～80g／L；清蛋白35～55g/L；球蛋白20～30g／L；清／球比值(1.5～2.5)：i1。
(4)临床诊断价值与评价；约有1／2患者可出现血清球蛋白增加、i清蛋白减少，l其清／球比值下降但总蛋白可改变不明显。
(5)方法学评价及问题
1)双缩脲法测总蛋白具有很好的特异性、i精密度以及合适的线性范围。血红蛋白和胆红素可引起测定干扰。
2)BCG比色法为WHO推荐的测定血清清蛋白的方法，l适用于手工操作及自动化仪器，l但须严格控制反应时间。该法测定结果特异、i准确、i精密度高。高胆红素血症和溶血标本对检测结果不产生干扰，l严重高脂血症可使检测结果偏高。
4.血清免疫球蛋白(IgG、iIgM、iIgA)测定
(1)检测方法：i散射免疫比浊法(速率散射比浊法和终点散射比浊法)。
(2)标本：i血清。
(3)参考范围：iIgG114.40±0.248g／L
IgA12.500±0.752g／L
IgM10.950±0.222g／L
(4)临床诊断价值与评价：i现大多认为细胞免疫功能和体液免疫功能紊乱是结节病的重要发病机制，l结节病时淋巴细胞活化，l释放免疫球蛋白致血液免疫球蛋白含量增高。约50％左右的患者免疫球蛋白可增高，l以IgG增高者多见，l其次是IgA，lIgM增高较少见。
5.血清碱性磷酸酶(ALP)
(1)检测方法：i连续监测法，l磷酸苯二钠终点法。
(2)标本：i血清。
(3)参考范围
连续监测法(U／L) 成人40～150
儿童可以高出成人一倍
磷酸苯二钠终点法(金氏单位) 成年人3～13儿童5～28
(4)临床诊断价值和评价：i结节病患者血清ALP常增高，l特别是有组织累及，l如累及肝、i骨骼肌时。ALP不是结节病的特异指标，l其在多种情况下如肝胆阻塞性疾病、i骨骼疾病等亦会增高。
6.血清钙、i尿钙含量
(1)检测方法：i分光光度法(偶氮砷Ⅲ比色法最常用)；离子选择电极法。
(2)标本；血清、i24h定时尿。
(3)参考范围；血清钙成人2.08～2.60mmol／L
尿钙1.0～7.5mmol／24h
(4)临床诊断价值与评价；结节病患者由于钙代谢异常可引起高血钙、i高尿钙，l其高钙血症发生率为2％～10％，l高尿钙发生率是高血钙的3倍。其异常主要是由于组织细胞和巨噬细胞将维生素D代谢产物转化为活化1.25-(OH)2维生素D，l而较高水平的活化维生素D使肠道钙吸收增加而致高血钙、i高尿钙。
【特殊检验】
1.血管紧张素转换酶(angiotensin1converting1enzyme，lACE)
(1)检测方法：i紫外分光光度法；三硝基苯磺酸钠显色法；酶偶联法。
(2)标本：i血清。
(3)参考范围：i紫外分光光度法22～43U／L
三硝基苯磺酸钠显色法140～460U／L
酶偶联法205～370U／L
(4)临床诊断价值与评价
1)血中ACE活性的增高被认为与巨噬细胞增加相关，l大多数结节病患者活动期ACE活性升高，l占30％～80％，l对诊断有参考意义但无特异性。
2)疾病初期患者ACE水平常可正常，l活动期常升高，l病情缓解时又可下降到正常，l复发时再升高，l随病情而变化。ACE活性变化可显示疾病活动程度和受累范围，l对预后有参考价值但非本病特异性改变。
3)ACE升高也可见于一些非肉芽肿性疾病如Gaueher’Sdisease(戈谢病，l几乎100％)、i甲状腺功能亢进症(约80％)、i肝硬化(约30％)等及一些肉芽肿性疾病如石棉肺、i结核以及其他一些活动性疾病。
(5)方法学评价及问题
1)血清ACE测定方法有生物法、i比色法、i放射性同位素法、i荧光光度法、i高效液相色谱法和免疫测定法等，l目前使用较多的是分光光度法。
2)使用内源性或合成ACE抑制剂(如琉甲丙脯酸)、i蛇毒或EDTA时ACE可降低。
3)当患者合并慢性阻塞性肺疾病、i肺癌、i肺结核、i脑栓塞和急性呼吸窘迫综合征时.ACE也可降低。
2.溶菌酶(lysozyme)11溶菌酶是一种能溶解某些细菌的酶类，l主要来自单核细胞和中性粒细胞，l可酵解革兰阳性球菌细胞壁上的己酰氨基多糖成分，l使细胞壁破裂。
(1)检测方法：i光电比浊法；琼脂扩散平板法。
(2)标本：i血清。
(3)参考范围：i5～30mg／L。
(4)临床渗断价值与评价：i血清溶菌酶对结节病的诊断及其活动期判断有一定的帮助，l其在疾病活动期常可增高。
(5)方法学评价及问题
1)光电比浊法：i将细菌悬液作为基质，l加人标本一定时间后通过比浊测定。本法测定快速、i操作简单。
2)琼脂扩散平板法：i将混有菌液的琼脂制成平皿并打孔，l将标本加入孔内，l经一定时间后测定溶菌环圈的直径大小。本法结果观察直观，l但操作过程复杂，l所需时间较长。
3.可溶性白介素-2受体(sIL-2R) sIL-2R是由活化的淋巴细胞及单核细胞产生的多肽，l由细胞膜脱落进人血液循环中。IL-2R有两种形式，l一种位于细胞膜，l即细胞膜IL-2R(mIL-2R)，l另一种出现于血液和体液，l即sIL-2R。
(1)检测方法：i酶联免疫吸附试验；化学发光免疫测定。
(2)标本：i血清；支气管肺泡灌洗液。
(3)参考范围：i血清223～710U／ml(化学发光免疫测定，l供参考，l各实验室应建立自己的参考范围)。
(4)临床诊断价值与评价：i结节病患者血清及支气管肺泡灌洗液中白介素受体常增高，l其中sIL-2R为临床最常测的白介素受体，l对结节病的诊断有较为重要的意义，l也可作为疾病活动的标志。
(5)方法学评价及问题：i溶血标本可能会干扰测定。血标本采集应尽量避免溶血。
4.支气管肺泡灌洗液(BALF)细胞学检查 支气管肺泡灌洗液(bronchoalveolar1lavage1fluid，lBALF)是利用纤维支气管镜，l对肺段和亚肺段进行灌洗后收集的肺泡表面衬液，l其对一些下呼吸道疾病的诊断定位、i病情观察和预后判断很有价值。
(1)检测方法
1)有核细胞计数和分类计数；计数除上皮细胞及红细胞以外的所有细胞，l以每升回收液的细胞总数表示。
2)淋巴细胞亚群分析：i灌洗液中淋巴细胞增多时，l可用单克隆抗体进行淋巴细胞亚群分析。
(2)标本：iBALF标本采集一般由临床医生完成，l检验人员收到标本后，l首先用单层纱布过滤以除去粘液，l将滤液离心(800r／min，l10min)后分离上清液供生化检验和免疫学测定，l沉淀物供细胞学检查。
(3)参考范围
正常人的灌洗液含有核细胞；(5～10)×106／L；
细胞分类百分率：i肺泡吞噬细胞96％±3％，l淋巴细胞3％+2％，l中性粒细胞1％±1％，l嗜酸性粒细胞<1％；
淋巴细胞亚群：iT淋巴细胞为63％，lCD4+为45.4％，lCD8+为25.3％，lCD4+／CD8+为1.90，lB细胞5.3％。
(4)临床诊断价值与评价
1)对结节病有重要的诊断意义：i结节病患者灌洗液细胞总数常增高，l主要为淋巴细胞，l以T细胞特别是CD4+增多为主。中性粒细胞和肥大细胞的增多预示病变有可能发展为纤维化。
2)对了解结节病活动性、i了解结节病肺局部的免疫过程、i评价疗效有参考价值：i在活动期其BALF淋巴细胞百分数、iCD4+淋巴细胞和CD4+／CD8+均可增高，l当CD4+／CD8+>3.5时，l诊断结节病的可靠性可达94％。当疾病不活动或经糖皮质激素治疗后，lBALF细胞类型类似不吸烟的健康人或普通型间质性肺炎。
3)结节病BALF细胞类型不仅可帮助确定其活动性及评价疗效，l也有利于活动性结节病和其他一些肺间质性疾病的鉴别。如普通型间质性肺炎、i特发性肺间质性纤维化、i石棉肺，l其典型的BALF细胞类型是淋巴细胞百分数降低，l中性细胞百分数升高及CD4+／CD8+降低或变化不定。
(5)方法学评价及问题
1)BALF灌洗术操作相对较复杂，l且可致轻度并发症，l试验结果受灌洗液的量、i方法及稀释程度不同的影响。但只要正确操作仍不失为一种安全有效的检查方法且应用范围越来越广泛。
2)合适的BALF标本应要求：i①要达到规定的回收比例；②不应混有血液，l红细胞数占10％以下；③不混有多量的上皮细胞(占3％以下)。
【应用建议】
诊断结节病主要依据活体组织检查和胸部影像学，l实验室检查在结节病诊断、i鉴别诊断及病情判断上有重要意义。血液检查中的血清血管紧张素转换酶活性、i血清溶菌酶活性、i可溶性白介素-2受体、i血钙、i血清碱性磷酸酶测定，l尿液检查中的尿钙测定及支气管肺泡灌洗液中细胞学检查、i可溶性自介素-2受体测定等均有重要意义。结节病可认为是自身免疫性疾病，l活化时可有免疫增殖表现，l则可有血清球蛋白增高表现，l可有助于诊断。