一、i疾病概述
胃癌(carcinoma1of1stomach)是指发生在胃上皮组织的恶性肿瘤。它是消化道恶性肿瘤中最多见的癌肿。世界上胃癌发病率约17.6／10万，l胃癌的发病率在不同国家，l不同地区差异很大。我国属高发区，l据统计，l我国胃癌年平均死亡率男性为20.9／10万，l女性10.2／10万，l其中以西北地区最高，l中南及西南最低。胃癌多发生于40岁以上，l41～60岁者约占2/3，l男女之比约为3.6：i1。
近些年来，l在全世界范围内，l胃癌的发病率有逐渐下降的趋势，l可能与饮食结构、i饮食卫生的改变有关。
【病因和发病机制】
病因尚未完全阐明.根据流行病学及病因学的调查研究认为胃癌的发生是多因素的，l具体有下列因素。
1.外因11胃癌发病与环境因素有关.其中包括食物、i土壤、i水源等。
(1)N-亚硝基化合物；亚硝胺类化合物的致癌作用在1956年已被发现，l并在以后的研究中成功诱发胃癌。
(2)幽门螺杆菌(Hp)感染：i近年来的流行病学调查表明胃癌发病率与Hp感染率呈正相关。WHO已将其列为第一类胃癌危险因于。
(3)真菌：i已证实杂曲霉菌及其代谢产物与N-亚硝基化合物有协同致癌作用，l因此长期食用发霉的食物也可能是致癌的重要因素。
(4)其他因素：i如水源、i土壤、i水源中的有机物或微量元素缺乏或过多与癌肿发生可能有一定关系，l如泥炭土壤、i煤矿或石棉矿区居民胃癌发生率高于沙地或黏土地带居民。某些微量元素可能参与胃癌的发生。另有资料表明，l吸烟者胃癌发生率明显高于不吸烟者。
2.内因11胃癌的发病有家族聚集倾向。
3.癌前病变指能演变为胃癌的良性胃部疾病。如胃溃疡，l慢性萎缩性胃炎，l胃息肉，l残胃。
【临床表现】
早期胃癌多无症状，l食欲缺乏或只有轻微上腹不适、i疲倦等，l其程度与肿瘤体积不成比例，l局部可无体征，l常误诊为慢性胃炎，l直至癌肿发展至中晚期，l方相继出现下述表现。
1.症状
(1)上腹疼痛：i初为隐痛，l后逐渐加重呈中至重度，l多于饭后发生，l无间歇期，l服制酸药不能缓解，l但位于幽门部溃疡癌，l其症状的规律性与消化性溃疡相似。
(2)食欲缺乏：i胃癌患者常有食欲缺乏，l尤其既往食欲良好者，l近期内出现食量锐减进行性消瘦，l精神萎靡、i疲乏无力，l均应疑及本病。
(3)消化道出血：i多为小量呕血或黑便，l少数以急性上消化道大出血为首发症状，l乃癌肿溃破累及血管所致。
(4)进行性贫血：i少数患者以贫血为首发症状就诊，l多为癌肿所致的慢性进行性失血。
(5)其他：i因肿瘤的部位、i大小、i转移与否而出现不同的症状，l如病变靠近食管，l侵及食管壁及黏膜下时，l可发生吞咽困难；幽门部癌可引起幽门梗阻导致呕吐，l没有梗阻也可以引起呕吐，l此种呕吐系胃壁内固定肿块所致胃运动紊乱引起，l肺转移出现咳嗽、i呼吸困难；肝转移导致肝区痛；骨转移出现骨痛等。
2.体征 胃癌早期体格检查可无任何发现，l后期可有体重下降、i贫血、i发热、i衰竭、i恶病质等。上腹部可扪到质硬的肿块，l常有压痛，l幽门部肿块可出现胃蠕动波、i震水音。肝脏可因癌转移而肿大，l质硬、i表面不平。侵及门静脉或脾静脉时出现脾大。淋巴结转移可引起左锁骨上淋巴结肿大，l癌细胞转移至卵巢时，l下腹部可触及质硬的包块，l常伴有血性腹水。
下列肿瘤副综合征可能比胃癌先出现。如复发性血栓静脉炎(Trousseau综合征)；黑棘皮症，l色素沉着皮肤病变；皮肌炎、i膜性肾病等。
【诊断和鉴别诊断】
1.诊断 胃癌的早期诊断是根治本病的前提，l也是当前我国防治胃癌的关键。为了早期诊断，l应对以下高危人群进行重点检查：i①40岁以后才开始出现胃部不适、i疼痛或食欲缺乏者；②慢性萎缩性胃炎伴有肠化生，l特别是含硫酸黏液的大肠型化生及异型增生者；③胃溃疡而胃酸真性缺乏者或经严格内科保守治疗，l症状不缓解，l或大便潜血不阴转者；④胃息肉，l特别是多发性息肉和菜花样息肉者；⑤恶性贫血患者。对上述患者仔细进行全面检查，l包括x线钡餐、i胃镜及活组织检查等.有时需反复进行，l才能明确诊断。
2.鉴别诊断
(1)溃疡：i胃溃疡与胃癌在症状上很难鉴别，l必须依赖钡餐检查和内镜检查，l特别是后者可在直视下取组织做病理检查。
(2)慢性胃炎；慢性胃炎的症状与胃癌很相似，l加之胃窦胃炎的X线征象如黏膜粗乱、i充盈缺损等更易混淆。胃镜检查及活检有助于最后鉴别。
(3)邻近器官的肿瘤：i如肝脏、i胰腺、i结肠、i肾脏等脏器肿瘤，l亦可在上腹部扪到包块，l并因包块压迫胃而出现一系列食欲缺乏、i幽门梗阻等症状，l加之x线钡透亦可有假象，l酷似胃癌，l可通过胃镜检查予以鉴别。
二、i检验诊断
胃癌的检验指标包括：i①血清胃癌肿瘤标志物，l如癌胚抗原、i糖类抗原CA19-9等增高；②晚期可出现不同的程度贫血，l血便；③胃液分析，l如胃酸常下降或无酸；④细胞DNA定量分析和癌基因及其产物显示异常等。
【血清肿痛标志物】
1.癌胚抗原(carcinoembryonic1antigen，lCEA)CEA首先从结肠癌提取物中被发现，l并存在于2～6个月龄的胚胎组织中，l而正常组织中含量很低，lCEA本质是糖蛋白。
(1)测定方法：i酶联免疫吸附试验(ELISA)，l单克隆抗体周相酶联法等。
(2)参考范围：i酶联免疫吸附试验血清CEA<5μg／L；单克隆抗体固相酶联法血清CEA<3μg／L，l>5μg／L为可疑。胃液CEA(148.81±113.23)μg／L。
(3)临床应用价值：i40％～70％胃癌患者血清CEA水平高于正常。CEA是一种非器官特异性肿瘤相关抗原，l其诊断特异性不强，l但连续监测对疗效及预后判断有一定价值。胃癌时由癌细胞分泌产生的CEA进人局部体液及血液中，l因此血清及胸水、i腹水、i消化液内均可出现CEA增高。胃癌组织CEA含量显著高于萎缩性胃炎、i浅表性胃炎和正常对照，l并与胃液中CEA含量呈正相关。
其他如良性肿瘤、i结肠息肉、i溃疡性结肠炎、i胰腺炎、i酒精性肝硬化、i活动性肝病等中部分患者的含量也可增高，l但其值远低于恶性疾病，l一般小于20μg／L。对于一些难以鉴别的病例可做动态观察，l其值逐渐上升或持续高水平则良性的可能性较小。
(4)测定方法评价：iCEA参考值因方法不同而稍有差异。其含量无性别差异，l但随年龄增高稍有上升，l吸烟者可有轻度增高。
2.血清糖类抗原19-9(CA19-9)是从结肠癌细胞株中提取，l其抗原决定簇是涎液酸化Ⅱ型乳酸岩藻糖。
(1)测定方法：i常采用ELISA，l该检测体系将一种抗体包被在微孔的表面，l而将另一种用辣根过氧化物酶标记的抗体作为示踪剂。标准品和样品中的CA19-9分子就夹在了这两种抗体之间。在抗体-抗原抗体酶复合物形成之后，l将未结合的抗体酶标记物洗去；固定在微孔上的辣根过氧化物酶的活性由比色反应测得，l其吸光度值与血清中CA19-9浓度呈正比。其他还有化学发光法、i放射免疫法、i金标法测定。
(2)参考范围：i0～37U／ml。
(3)临床应用价值：i资料表明消化道恶性肿瘤CA19-9常可增高，l其中胃癌阳性率为30％～40％。手术、i放疗或化疗有效者，l血清CA19-9迅速降低；治疗无效、i复发或转移时，l则血清CA19-9又复升高，l因此动态观察可判断疗效，l推测预后。文献报道组织CA19-9阴性胃癌及良性疾病的血清CA19-9水平均在正常范围，l而组织CA19-9阳性胃癌者血清CA19-9水平较高，l组织CA19-9阳性伴有淋巴结转移比无淋巴结转移者更高。胃癌胃切除标本免疫组化检查发现一半以上病例CA19-9阳性，l且淋巴结转移灶癌细胞均呈阳性，l而CA19-9阴性的病例淋巴结转移灶癌细胞为阴性。血清CA19-9与CEA，lCA50等有一定相关性，l联合检测可提高诊断准确率。
(4)测定方法评价：i目前测定CA19-9的方法具有灵敏，l广谱，l快速，l简便等特点，l较广泛地应用于临床。
3.血清糖类抗原50(CA50)CA50在血清中存在形式是糖蛋白，l在组织中的存在形式是神经节苷脂。
(1)测定方法：i常采用基于双抗体夹心原理的酶联免疫吸附试验。其他还有化学发光法、i放射免疫法、i金标法测定。
(2)参考范围：i<40U／ml。
(3)临床应用价值：i血清CA50在胃癌时的阳性率为41％～71％。同其他肿瘤标志物一样，lCA50也为器官非特异性，l在许多其他消化遭癌症时均有较高的阳性率，l如食管癌41％～71％，l胆管癌58％～70％，l肝癌14％～78％，l胰腺癌有更高的阳性率等。有人认为CA19-9和CA50有互补作用，l同时测定，l可以提高诊断的特异性和敏感性。CA50在消化系统的照性病变如胰腺炎、i胆管病、i肝病中也有一定的阳性率。
(4)测定方法评价：i目前测定CA50的方法具有灵敏，l广谱，l快速，l简便等特点，l较广泛地应用临床。
4.血清糖类抗原72-4(CA72-4)11是1981年美国Colcher等人用乳腺癌肝转移的癌细胞膜成分免疫小鼠，l所得IgG型单克隆抗体B72.3所识别的肿瘤相关糖蛋白抗原。
(1)测定方法：i采用电化学发光法(electrochemistrychemiluminescence1method，lECL)测定，l是源于电化学法和化学发光法，l但又不等同于它们的新型分析方法，l是发生在电极表面由稳定的前体产生的具有高度反应性的化学发光反应；发光反应发生在阳极表面3nm的激发区内，l基于三氯联毗啶钉[Ru(bpy)2+13]络合物和三丙胺(TPA?)两种电化学活性底物在反应中引起光子发射；发生在电极表面的化学发光反应，l使电极表面的氧化还原反应循环进行，l测定信号不断的放大，l从而使检测灵敏度大大提高。
(2)参考范围：i≤6.9U／ml。
(3)临床应用价值：i胃癌时阳性率约40％，l含量超过10U／ml时，l应考虑发生胃肠消化道癌症的可能性。它与一些在正常组织有表达的糖类抗原，l如CA125，lCA19-9等相比，l特异性更强，l因而在对良性病变的鉴别诊断方面，lCA72-4有较高的特异性。血清CA72-4与CEA具有互补作用；CA72-4、iCA19-9对胃癌的阳性率分别为42％～47％和46％.而联合检测时阳性率可达63％。胃癌术后监测CA72-4水平还有助于早期发现胃癌复发。有些恶性瘤转移CA72-4水平会超过参考值上限数倍。同时有报道一部分良性疾病也偶见CA72-4出现，l健康人和良性胃肠道疾病的阳性率分别为3.5％和6.7％。因而需结合临床及其他检测手段，l不能将CA72-4作为惟一的诊断依据。
(4)测定方法评价；ECL是目前惟一能进行全自动检测CA72-4的方法。由于ECL是一种电促发光技术，l采用特殊的化学发光剂作为标记物，l既避免了放射性核素的半衰期短及放射性危害，l又克服了酶标记的不稳定性，l而标记物[Ru(bpy)2+13]很稳定，l在室温下半衰期大于1年，l经化学修饰形成有活性的N-羟基琥珀酰胺酯或磷酰胺基团很容易与蛋白质、i激素、i核酸、i半抗原等分子结合，l从而达到更广泛的分析适用性。
【一般检验项目】
1.血红蛋白
(1)测定方法：i目前常用仪器法，l其原理为被稀释的血液加入溶血剂后，l红细胞溶解，l释放出血红蛋白(hemoglobin，lHb)，l多数血液分析仪溶血剂内均含有氰化钾，l与Hb作用后形成氰化血红蛋白，l进入Hb测试系统，l在特定波长(530～550nm)下比色测定Hh浓度。其他方法还有高铁氰化血红蛋白(HICN)法和十二烷基硫酸钠(SDS)血红蛋白测定法等。
(2)参考范围和医学决定水平：i男性为120～160g／L，l女性为110～150g／L。以Hb为标准，l则成年男性Hb<120g／L，l成年女性Hb<110g／L，l即可以认为有贫血。根据Hb减低的程度，l将贫血分为以下4级：i①轻度贫血:Hb在参考范同低限～90g／L；②中度贫血：iHb190～60g／L；③重度贫血：iHb60～30g／L；④极重度贫血：iHb<30g／L。
(3)临床应用价值：iHb测定对胃癌早期诊断虽帮助不大。但晚期Hb常降低，l可判断有无贫血以及贫血的程度。
(4)测定方法评价：i近年来，l多参数血细胞分析仪的应用，l使Hb测定逐步以仪器法取代手工法，l其优点是操作简单、i快速，l同时可以获得多项红细胞的参数，l但由于各型号仪器使用的溶血剂不同，l形成Hb的衍生物不同。某些溶血剂形成的衍生物稳定性较差，l因此要严格控制溶血剂加入量及溶血时间，l特别对半自动血细胞分析仪要严格控制实验条件。有些溶血剂内虽加入了氰化钾，l但其衍生物并非是HICN，l仪器要经过HICN标准液校正后，l才能进行Hb测定。HICN法被列为国际Hb测定的参考方法，lSDS血红蛋白测定法为次选方法。但SDS本身质量差异较大且SDS破坏白细胞，l不适于同时含有计数白细胞和Hb定量两种功能的血细胞分析仪使用。
(5)标本：iEDTA-K2抗凝静脉全血。
2.胃液分析11胃癌患者胃酸常常降低，l胃酸低下的程度常与胃癌的大小及部位有关，l胃癌体积越大，l低酸或无酸倾向越大。胃癌时胃液pH常>2.0，l基础胃酸分泌量降低，l甚至为零，l且最大胃酸分泌量降低，l可<1.0mmol／h。
胃酸分泌量参考值及胃液分析方法请参见本章第一节慢性胃炎的检验诊断。
3.大便隐血试验 正常人大便隐血试验阴性，l在早期表浅型胃癌的阳性率为20％，l随着癌瘤的进展，l其阳性率可达80％以上。
大便隐血试验方法请参见本章第一节慢性胃炎的检验诊断。
【其他肿瘤标志物】
1.细胞核DNA定量 正常体细胞为2倍体，l仅在细胞增殖分裂过程中有所改变，l恶性肿瘤细胞DNA含量的分布及倍体类型发生变化，l癌前病变在癌变过程中常伴有异常倍体的出现。
(1)测定方法：i采用流式细胞术(flow1cytometry，lFCM)测定。石蜡包埋及新鲜组织制成单细胞悬液，l用溴化乙锭(ethuim1brodin，lEB)荧光定量染色法染色，l上机测定；然后计算DI值(脱氧核糖核酸指数，ldeoxyribonu-deic1acid1index)，lDI值=所测细胞核DNA平均相对含量／淋巴细胞核DNA平均相对含量，l即为细胞平均积分光密度与淋巴细胞平均积分光密度之比。
(2)参考范同和医学决定水平：i二倍体DI确定标准为0.95～1.05(DI=1±s，ls取0.05)；近二倍体DI确定标准为0.90～1.10(DI=1±2s)。DI>1.10或DI<0.90表示异倍体，l即DNA含量增加或减少。
(3)临床应用价值
1)胃癌细胞DNA倍体类型与肿瘤细胞聚集类型以及组织学分类有关：i此现象由Watanabe等发现，l高倍体检出率在游离细胞型、i小巢型及大巢型分别为23.1％，l48.0％和66.7％。庄亚华等对56例胃癌进行研究，l高、i中分化管状腺癌的DNA异倍体检出率为90％，l而未分化癌及印戒细胞癌仅为23.6％。他们认为，l高、i中分化的管状腺癌，l其细胞核异型性高，l故异倍体的检出率高。黏液细胞癌细胞核分化程度较高，l其DNA含量较低，l属二倍体型。
2)DNA含量与肿瘤生长方式有关：iHaraguchi等研究发现，l胃癌以浅表蔓延生长者，l多为低DNA倍体；以膨胀穿透性生长者，l多为高DNA倍体。膨胀性生长的胃癌，lDNA异倍体的检出率为83.3％，l而浸润性者仅为43.3％。
3)DNA含量与肿瘤大小及位置：iDe1Aretxabla等报道，l胃癌肿块直径>4cm者非整倍体检出率高；Sowa等报道胃癌伴有肝转移者多倍体细胞出现率明显高于无转移者。
(4)测定方法评价：iFCM是20世纪70年代发展起来的高科学技术，l它集计算机技术、i激光技术、i流体力学、i细胞化学、i细胞免疫学于一体，l同时具有分析和分选细胞功能；它不仅可测量细胞大小、i内部颗粒的性状，l还可检测细胞表面和细胞浆抗原、i细胞内DNA及RNA含最等，l可对群体细胞在单细胞水平上进行分析，l在短时间内检测分析大量细胞，l并收集、i储存和处理数据，l进行多参数定量分析；能够分类收集(分选)某一亚群细胞.分选纯度>95％。FCM可在测量大量细胞(数分钟可测定105个细胞)后给出DNA分布直方图，l用厂家提供的Multicycle软件，l计算机可自动计算出分析参数。
2.胃液胎儿硫糖蛋白11芬兰Hakkinen等于1969年报道胃癌患者胃液中含有一种特殊的硫糖蛋白，l属于胚胎抗原。
(1)检测方法：i可用琼脂扩散法检测。
(2)参考值：i阴性。
(3)临床应用价值：i有报道用免疫扩散法对患者胃液进行定性测定，l300例胃癌患者中阳性率为93％。首都医院报道胃癌的阳性率为84.8％，l其中有4例表浅性胃癌全部阳性；但29例胃溃疡中6例阳性，l阳性率达20.7％。非胃癌的慢性胃部病变者，l阳性率为9.4％，l胃息肉患者5.0％阳性。此种抗原与病程及预后的关系尚不清楚。
(4)检测方法评价：i琼脂扩散法是以沉淀环直径与抗原含量的直线性关系来绘制标准曲线的，l如曲线绘制不精密，l误差也会相应增大。该法加血清要求严格；在测量沉淀环直径时，l除用米尺外，l如改用目镜测微器，l其误差小于0.1mm，l效果更好一些，l但这样给工作带来很大不便；琼脂扩散板在温箱内要保持水平状态，l扩散时间不得超过48小时，l否则沉淀环可呈椭圆形，l不易测量直径。该法重复性不理想。
3.雌激素受体(estrogen1receptor，lER)ER是一类有配体激活的核转录因子，l介导大部分的雌激素反应。文献报道胃癌组织ER的阳性率为10％～20％，l低分化癌的阳性率明显高于高分化癌，l其阳性率与胃癌转移有关，l远处转移的胃癌组织ER阳性率高于无转移者。关于胃癌组织ER与预后的关系尚无一致性结论。
4.癌基因及其产物11包括erbB-2基因基因、iras1P21、ip53基因、i腺瘤性息肉病基因等。
(1)erbB-2基因：i该基因点突变与胃癌的发生有关，l胃癌erbB-2基因扩增量达2～8倍.其转录的mRNA增殖8～32倍，l并且胃癌转移灶erbB-2基因扩增显著高于原发灶。erbB-2阳性者胃癌病例的淋巴结转移率比erbB-2阴性者高3倍。提示erhB-2基因激活，l表达癌基因产物者预后不良。
(2)胃黏膜癌基因产物ras1P21：iOhuehi等用ELISA检测胃癌、i良性病变和正常者的ras1P21，l发现胃癌阳性率为82％，l而良性病变为35％，l正常胃黏膜均为阴性；在良性病变中，l异型增生ras1P21阳性率显著高于非异型增生者。20例胃癌患者脱落细胞ras1P21均阳性，l13例胃良性疾病仅1例可见个别细胞呈弱阳性。这说明ras癌基因产物检查可作为胃癌临床细胞学诊断的新指标。另有资料表明ras1P21的阳性表达与肿瘤的浸润深度明显相关，l随访证明ras1P21阳性表达者预后不良；但ras1P21的增强表达不直接决定肿瘤的进展及预后。
(3)p53基因突变：i与不同组织类型的胃癌、i不典型增生有一定关系。免疫组化染色检查p53可作为鉴别胃正常组织、i癌前组织和癌组织的常规方法。
Sano等对48例胃癌抗癌基因杂合缺失研究发现，l早期分化型癌和进展期p53的缺失率分别为67％和73％，l未分化型癌为60％，l提示p53缺失对胃癌的发生和发展均有重要作用。
(4)腺瘤性息肉病基因(adenomatous1polyposis1coli，lAPC)突变：i对44例胃癌患者检测发现，lAPC突变仅出现在未分化型胃癌中，l而分化型中未发现突变。Tamura等对癌前病变胃腺瘤研究表明，lAPC突变率为25％，l提示APC基因突变对胃癌的发生起一定作用。
【检验综合应用评价】
胃癌的诊断主要依靠胃黏膜活检组织学检查和胃镜；胃癌的血清肿瘤标志物是一类非器官特异性肿瘤相关抗原，l其诊断特异性不强，l但连续监测对疗效及预后判断有一定价值，l多项标志物联合检验可提高诊断特异度和灵敏度。晚期胃癌患者可检测血红蛋白、i红细胞计数、i大便隐血试验。胃液分析实际意义不是很大。癌基因产物检验有利于胃癌发病机制的研究。细胞核DNA定量分析有助于胃癌细胞DNA倍体类型、i肿瘤细胞聚集类型、i肿瘤的大小等评估。