一、i疾病概述
药物性肝病(drug-induced1liver1disease)是指药物及其代谢产物引起的肝脏损害。既往曾称为中毒性肝炎、i药物性肝炎、i药物过敏性肝炎等。据统计，l药物性肝病约占所有药物不良反应的6％，l在所有因黄疸住院病人中，l有5％是由药物引起的，l并且是引起暴发性肝衰竭的重要病因之一。
【病因和发病机制】
目前已发现有600种以上的药物可引起肝损害，l包括中草药。它是不明原因肝损害的常见原因。其中以中枢神经作用药(如氯丙嗪等)、i化学药物(如磺胺药等)、i抗生素(如四环素等)、i解热镇痛药(如吲哚美辛等)、i抗癌药(如丝裂霉素等)、i抗甲状腺药(如他巴唑等)、i心血管药(如氯贝丁酯等)以及降脂药、i降糖药、i口服避孕药、i抗惊厥药等多见。某些中药如雷公藤等也可引起肝脏损害。
药物在肝内所进行的代谢、i清除过程主要依靠生物转化过程，l当药物代谢过程中形成的毒性代谢产物超过其安全排泄的速率时就会产生肝损伤。药物性肝损伤的机制还包括药物本身的毒性、i免疫过敏、i影响肝实质摄取及干扰胆盐和阴离子转运排出等。药物在肝内，l主要通过肝细胞微粒体内一系列的代谢酶代谢，l包括细胞色素P450家族酶、i单氧化酶、i细胞色素C还原酶以及胞质中的辅酶。由于药物代谢速率的个体差异，l特别是细胞色素P450活力的变异，l故某些个体较易发生损害。
【临床表现】
药物性肝病表现复杂。最多见的是类似急性黄疸型肝炎或胆计淤积性肝病的表现。可分为急性和慢性药物性肝病。
1.急性药物性肝病
(1)急性肝细胞损害型：i
1)急性肝炎型：i很多药物可引起肝实质细胞的损害.以异烟肼和对乙酰氨基酚最受重视。表现为黄疸出现数天前有乏力，l食欲减退，l恶心及尿色加深等前驱症状.但一般无发热，l肝脏可肿大伴压痛。重者可发展为重症肝炎.导致死亡。
2)急性脂肪肝型：i药物性脂肪肝主要因干扰了肝内蛋白质合成，l肝脏分泌三酰甘油受阻，l致肝细胞内脂质沉积。临床表现为食欲减退，l恶心，l少数可有轻度黄疸。肝脏轻度肿大，l质地较硬，l无压痛。
(2)急性肝内胆汁淤积型：i
1)单纯性胆汁淤积型：i一般肝实质无损害。最常见的为口服避孕药。临床表现为隐匿起病，l常无前驱症状，l发病时无发热、i皮疹、i嗜酸粒细胞增多。黄疸出现前即有ALT升高等变化。胆固醇、iALP多正常。黄疸较轻，l停药后很快消失，l预后良好。但个别患者可进展为胆汁性肝硬化。
2)胆汁淤积性肝炎：i临床表现类似急性病毒性肝炎，l有数天潜伏期，l可出现发热、i皮肤瘙痒、i尿色深、i大便颜色变浅、i黄疸、i肝大伴压痛。本型预后良好，l很少引起死亡。
(3)混合型：i一般认为此型肝损害主要由免疫机制所致。临床表现除有肝损害的症状和黄疸外，l还可伴有肝外脏器的损害，l如皮疹、i淋巴结肿大、i关节炎等。
2.慢性药物性肝病
(1)慢性肝炎：i临床大多起病缓慢，l乏力、i厌食、i肝区疼痛、i尿色深等，l体征可有黄疸，l肝脾肿大，l肝掌、i血管蛛，l部分患者有肝外表现，l如关节痛等。可出现自身抗体，l如扰平滑肌抗体。本病一般预后良好，l及时停药病情可恢复。反之可发生亚急性重型肝炎.最终可变为肝硬化。
(2)肝硬化：i长期服用损肝药可引起肝硬化。临床表现为肝功能减退和门脉高压症，l影像学检查有肝硬化的表现。
(3)慢性肝内胆汁淤积：i临床表现为瘙痒、i长期黄疸、i皮肤黄疣、i肝脾肿大、i大便色浅、i出血倾向和脂肪泻等。
(4)硬化性胆管炎：i病理表现类似为原发性硬化性胆管炎的弥漫性胆管狭窄。
(5)脂肪肝：i一般无临床症状。少数临床上表现为肝大。
(6)肝磷脂蓄积症：i服用二乙基胺基乙氧基烷雌酚和胺碘酮可引起肝磷脂蓄积症。临床表现为乏力、i低热、i肝脾肿大、i肺部感染，l在重型病例可有黄疸、i腹水、i肝性脑病。血沉加快，l外周血白细胞有空泡形成。即使停用药物，l病变仍可持续存在、i恶化。
(7)特发性门脉高压症：i长期服用或接触含砷制剂、i抗肿瘤药等可引起本病。临床表现为门脉高压、i脾大和脾功能亢进。
(8)肝肉芽肿：i药物引发的肉芽肿为非干酪性。临床一般无严重肝损害的征象。确诊依靠肝活检。
(9)肝肿瘤：i长期服用某些药物可引起灶性结节状增生、i肝腺瘤、i肝血管瘤及肝癌。
(10)肝血管病变：i长期服用避孕药、i抗肿瘤药可影响凝血机制，l造成肝静脉血栓形成。它还可导致肝小静脉闭塞征。表现与Budd-Chiari相似。
【诊断与鉴别诊断】
一般认为可根据服药史、i临床症状、i血象、i肝功能试验、i以及停药詹的结果做出综合诊断分析。应详细询问发病前3个月内服过的药物，l包括剂量、i用药途径、i持续时间及同时使用的其他药物。详细询问非处方药、i中草药及保健品应用情况。此外，l还应了解患者的职业和工作环境。原来有无肝病，l有无病毒性肝炎证据。以往有无药物过敏史或过敏性疾病史。除用药史外，l发现任何有关的过敏反应史如皮疹和嗜酸细胞增多，l对诊断药物性肝病是十分重要的。
多数在1～4周出现肝脏损害的表现，l可伴有不同程度的发热、i皮疹、i瘙痒等，l外周血嗜酸粒细胞增多；有肝内淤胆或肝实质细胞损害的征象及生化改变；各种血清病毒标志阴性，l但原有病毒性肝炎血清标志阳性者，l本次因服用药物而引起肝损害，l其血清标志仍可呈阳性；巨噬细胞或淋巴母细胞转化试验阳性等，l应诊断为药物性肝病。
诊断药物性肝病，l需排除其他能够解释肝损伤的病因。如急性肝炎、i心功能不全、i胆道梗阻和感染、i自身免疫性肝炎等，l在疾病早期进行肝活检，l有助于鉴别病变类型和了解肝损程度。
二、i检验诊断
药物性肝病没有特异性的肝功能试验。但由于该病具有肝损伤，l而肝损伤的确定依赖于肝脏组织学或肝功能试验的变化，l而肝组织学须做肝穿刺病理学检查，l具有创伤性，l所以多数情况下由肝功能试验异常来确定。药物性肝病时肝功能试验异常的指标类型及其异常幅度，l可因疾病的类型和严重程度而表现出很大的不同。急性药物性肝病时，l轻者仅有血清ALT或ALP增高；急性药物性肝病的临床病理分类与肝功能指标的关系，l见下表。而重至急性肝衰竭时，l可出现急性肝衰竭的所有肝功能试验异常。慢性药物性肝病包括脂肪肝、i慢性肝炎、i肝硬化等不同类型，l其临床检验中同样可表现这些疾病时所出现的检验异常，l具体的检验指标变化可参见本章相关疾病时的检验诊断。以下叙述药物性肝病时的一些共同问题。
【肝功能试验】
1.肝功能指标类型 主要的检验指标有①肝细胞损伤和胆汁淤积时增高的血清酶，l包括ALT、iAST、iGLDH、iGGT、iALP等增高；②肝脏生物代谢功能下降的指标，l包括血清TBIL、iDBIL、iTBA、iR15ICG增高，lALB、iPA、iSChE下降，lPT延长等；③血清肝纤维化标志物等。
2.肝功能指标选择11怀疑急性药物性肝病，l可选择血清ALT、iAST、iALP、iGGT和BIL作为初筛试验，l血清TBA、iPA、iGLDH、iPT等可作为复筛试验。慢性药物性肝病可选择血清ALT、iAST、iALP、iBIL和TBA作为初筛试验，l血清ALB、iTP、iA／G比值、i血清蛋白电泳、iPT等作为复筛试验。而清TBA一般较BIL敏感，l是观察病情的较好指标；血清GLDH对诊断药物性肝病，l是敏感度和特异度都较好的指标；R15ICG是敏感度和特异度都较好的肝功能试验，l有条件时可作为复筛指标。以上检验指标的测定方法和临床应用价值详见本章第二、i三和十三节的检验诊断。
3.肝功能试验对肝损伤的判断①肝细胞型损伤，l血清ALT>参考值上限2倍，lR>5(R为ALT增高倍数与ALP增高倍数的比值)；②淤胆型损伤，l血清ALP>参考值上界2倍，lR<2，l可伴有或不伴有血清BIL增高；③混合型损伤，l则ALT>参考值上限2倍，lALP>参考值上限2倍，l2<R<5。以上指标在1周内2次测定，l均为异常，l可判断为肝损伤。若单次测定增高或在参考值上限1～2倍之间，l不能判断为肝损伤，l需定期复查。
【药物过敏反应的检验指标】
通常50％以上的药物性肝损伤在用药后1～4周内发病，l推测为迟发性过敏反应所致。药物过敏反应所致的肝病，l除肝功能试验异常外，l还可出现外周血嗜酸粒细胞增高或白细胞总数增高、i药物敏感试验阳性，l以及血清中出现自身抗体。
1.血液嗜酸粒细胞和白细胞总数在发病初期，l嗜酸粒细胞上升达6％以上，l可占35％的患者，l白细胞总数升高约占20％的患者。
嗜酸粒细胞计数方法参见第一章第五节嗜酸粒细胞性胃肠炎的检验诊断，l其参考范围是(0.05～0.30)×109／L。白细胞计数方法参见第一章第七节克罗恩病的检验诊断，l其成人参考范围为(4～10)×109／L。
2.药物敏感试验 淋巴细胞转化试验可出现阳性。淋巴细胞转化试验的原理为：iT淋巴细胞在体外培养过程中，l若再次遇到相应抗原如致敏的药物时，l可转化为体积较大的母细胞，l核内形成核仁，l部分细胞发生分裂；称为特异性淋巴细胞转化试验。转化率=转化的淋巴细胞数／(转化的淋巴细胞数+未转化的淋巴细胞数)×100％，l其参考范围为(60.1±7.6)％。
3.血清白身抗体氟烷引起药物性肝病，l已明确其发病机制为细胞色素相关的自身抗原所致的肝损伤，l患者血清中抗细胞色素P45012E1的自身抗体的检出率颇高。已知的药物特异性抗体与致损伤药物之间的关系如下表所示，l这些抗体的检出可协助药物性肝病的诊断。关于肝脏自身抗体的性质及其检测方法请参见本章第七节自身免疫性肝炎的检验诊断。
