一、i疾病概述
酒精性肝病(alcoholie1liver1disease，lALD)是由于长期大量酒精摄入引起的中毒性肝损害，l包括酒精性脂肪肝、i酒精性肝炎、i酒精性肝纤维化及肝硬化。在严重酗酒时可诱发广泛肝细胞坏死或肝功能衰竭。据估计，l世界有11500～21000万人酗酒，l其中有10％～20％的人发生不同程度的酒精性肝病。在美国成人中约有3／4的人饮酒，l约有7％为酒精中毒患者，l是青壮年死亡的主要原因。ALD也是西方发达国家肝硬化的主要病因(占80％～90％)。我国ALD有日趋增多的趋势，l目前仅次于病毒性肝炎，l居肝硬化病因的第二位。
【病因和发病机制】
酒精性肝病的发展与酗酒的剂量及时间长短存在线性关系。女性每日饮酒精20g或男性每日饮酒精60g，l数日后即可使肝脏受损。持续饮酒是酒精性肝病发展的重要原因。
1.肝细胞代谢紊乱 乙醇进人机体后大于90％在肝脏中代谢。主要通过胞浆中乙醇脱氢酶(ADH)代谢为对肝脏有毒性的乙醛。再通过乙醛脱氢酶(ALDH)代谢为乙酸，l进入三羧酸循环。也可通过肝微粒体乙醇氧化酶(MEOS)、i过氧化氢酶(H2O2酶)降解。在乙醇代谢为乙醛，l乙醛代谢为乙酸过程中都可产生还原的烟酰胺腺嘌呤二核苷酸(NADH)，l后者能使糖异生作用减弱及脂肪酸合成增加。乙醇的高代谢可以导致肝细胞的缺氧，l尤其是肝腺泡Ⅲ区。同时高代谢过程中可生成氧自由基，l如羟自由基、i羟乙基自由基、i超氧阴离子、i过氧化氢等，l后者可触发链式过氧化反应，l造成线粒体等细胞器功能障碍。
2.细胞因子和免疫损伤11乙醛选择性地与细胞器的蛋白质结合，l作为抗原，l刺激机体产生抗体导致体液免疫反应。如乙醛和羟乙基自由基与肝细胞内的蛋白质结合形成加合物，l可作为新抗原诱导炎症反应。酒精性肝病患者的加合物主要位于肝细胞内或位于免疫效应细胞上或在血液中自由循环。75％以上的酒精性肝炎患者的血浆中IL-1、iIL-6、iIb-8、iTNF-a水平增高，l促进肝纤维化。
3.遗传因素 对酒精性肝病的易患性存在明显的个体差异，l而且女性更易患。原因之一可能是女性胃黏膜中脱氢酶含量较少，l使酒精代谢减少。酒精性肝病常有家族倾向，l所以遗传因素也与酒精代谢有关。
4.肝脏微循环障碍和低氧血症 长期饮酒可使肝血管收缩、i血流减少、i门脉高压。血流动力紊乱，l供氧减少及酒精代谢中耗氧增加，l加重低氧血症，l导致肝功能进一步恶化。
5.其他 由于乙醇不能提供热量，l加上乙醇可使食欲下降以及对肠道和胰腺的毒性作用导致吸收不良，l营养不良加重，l缺乏一种或几种营养因素可加重酒精作用。此外，l酗酒者易发生乙型、i丙型肝炎病毒的感染，l后两者对ALD的发展有促进作用。
【临床表现】
患者的临床表现存在个体的差异。一般来说，l症状和体征早期不典型，l后期的症状与肝脏脂肪浸润、i肝细胞功能不全、i门静脉高压的严重程度，l以及酒精的肝外损害有关。在酒精性肝病的整个发展过程中，l均可并发肝内胆汁淤积、i低血糖、iZieve综合征等。
1.酒精性脂肪肝仅有脂肪肝的患者通常没有症状，l或仅有腹胀、i乏力、i厌食等非特异性症状，l偶有黄疸、i水肿、i腹泻和低热等。体检多数患者营养状态良好，l可有肥胖。33％患者可出现肝脏肿大，l但表面光滑，l偶有触痛。常规的生化检查也可基本正常，l但γ-谷氨酰转肽酶(GGT)常增加，l还可出现血管蛛以及由酒精中毒直接造成的高雌激素血症的低雄激素症状。
2.酒精性肝炎 酒精性肝炎临床表现不一，l差别很大。轻者除有肝脏肿大，l并无任何自觉症状。一般发病前往往有短期内大量饮酒史，l可有全身疲倦、i食欲减退、i恶心、i呕吐、i腹部不适、i体重减轻等症状。25％的酒精性肝炎患者有发热，l目前认为乙醇诱导的细胞因子产生增加可导致发热。体检则可发现肝脏明显增大。重症酒精性肝炎是指酒精性肝炎中出现肝性脑病、i肺炎、i急性肾衰竭、i上消化道出血、i腹水，l伴有内毒素血症。体检以黄疸、i肝大并有压痛为特点，l同时有脾大、i腹水、i面色发灰、i血管蛛，l病情严重时可出现精神症状。
3.酒精性肝硬化 酒精性肝硬化患者平均在50岁左右出现症状，l男性约为女性两倍，l常于60岁前后死亡。早期常无症状，l以后可出现体重减轻、i食欲减退、i腹痛、i乏力、i发热、i牙龈出血等。到失代偿期，l可出现黄疸、i腹水、i水肿、i食管胃底静脉曲张破裂出血，l并可有肝性脑病、i顽固性腹水、i白发性腹膜炎、i肾衰竭等。酒精性肝硬化患者肝癌的发病率很高，l且一旦发生肝硬化，l即使戒酒也不能防止肝癌的发生。体检可发现面色灰黯，l营养差、i巩膜黄染、i腹水、i水肿、i毛细血管扩张、i血管蛛、i肝掌。男性乳房发育、i睾丸萎缩等男性征丧失现象，l肝脏早期肿大，l晚期缩小，l质地坚实，l边缘不规则，l脾脏肿大。
4.酒精中毒的肝外表现慢性嗜酒是扩张性心肌病的一个重要的病因。心功能不全的发展与饮酒的量和时间有明显关系。
酒精通常还会引起慢性、i复发性、i钙化性的胰腺炎,1一般在嗜酒6～12年后出现慢性胰腺炎的表现。
慢性嗜酒还可引起脑损伤和脑功能障碍。可引起周围神经病变、i认知障碍、iWernicke-Kosakoff综合征，l酒精性小脑功能退化和酒精性痴呆。另外，l酒精还造成造血系统的损害，l表现为白细胞减少，l血小板减少，l缺铁性、i巨幼细胞性或溶血性贫血。半数酒精性肝病患者可以有各种维生素缺乏的表现，l如末梢神经炎、i口角炎、i舌炎等。
【诊断和鉴别诊断】
1.诊断
(1)本病诊断主要依据长期大量饮酒的病史或有两周暴饮史。前者一般指饮酒量>40g／d，l持续5年以上。乙醇量换算公式：i乙醇(g)=饮酒量(m1)×酒精含量(％)×0.8(酒精比重)。
(2)禁酒后血清ALT和AST明显下降，l4周内基本恢复正常。
(3)禁酒后肿大的肝脏1周内明显缩小，l4周内基本恢复正常；或者禁酒后GGT活性明显下降，l4周后降至1.5倍参考值上限以下，l或小于禁酒前40％。
(4)除外病毒感染、i代谢异常和药物等引起的肝损伤。
(5)酒精性肝炎时，l一般AST和ALT小于300U／L，l但往往存在AST／ALT>2的特点。
(6)酒精性肝纤维化和(或)肝硬化的诊断无异于其他原因引起的肝硬化。
2.鉴别诊断
(1)病毒性肝炎：i有病毒感染标志阳性，l无明显的饮酒史。当酒精性肝病合并HCV感染时，l病理学更多表现为HCV感染的特点，l而酒精中毒的特点不明显。
(2)药物性肝炎：i无明显的饮酒史，l有服药史，l多数服药后1～4周出现肝脏损害的表现，l可伴有不同程度的发热、i皮疹、i瘙痒等，l外周血嗜酸粒细胞增多，l大于60％；有肝内淤胆或肝实质细胞损害的征象及生化改变;停药后肝功能逐渐恢复。
(3)非酒精性脂肪性肝病：i无饮酒史或饮酒折合乙醇量男性每周<140g，l女性每周<70g；可伴有肥胖、i糖尿病、i高脂血症、i原发性高血压代谢性疾病，l肝脏组织学改变符合脂肪性肝病的病理学诊断标准，l肝脏影像学表现符合弥漫性脂肪肝的影像学诊断标准。
二、i检验诊断
由于酒精损害导致不同的病理改变，l故引起的临床检验指标变化差异较大，l分别与脂肪肝、i急慢性肝炎和肝硬化的检验指标变化相似。总体来说，lALD的诊断和疗效监测等较多地利用临床检验，l异常的检验指标可有以下几类：i①肝细胞损伤致血清酶增高；②肝脏生物代谢能力下降的肝功能试验；③肝纤维化时的检验指标；④酒精对骨髓的直接毒性作用或继发脾功能亢进引起的血常规异常，l以及血清缺糖基转铁蛋白增加等。
【常用肝功能试验】
1.血清丙氨酸转氨酶(ALT)和天冬氨酸转氨酶(AST)11血清AST及ALT改变是反映乙醇所致肝损伤最敏感的指标；但轻型ALD患者基本正常，l酒精性脂肪肝时仅轻微增高，l酒精性肝炎则明显增高，l可>参考值上限2倍，l一般<300U／L；酒精性肝纤维化和酒精性肝硬化时ALT和AST也可增高，l与非酒精性肝纤维化和肝硬化时的变化相似。ALD尤其是酒精性肝炎时AST／ALT>1，l多数比值在2～5之间，lAST/ALT>3强烈提示ALD。AST和ALT增高的程度不一定与肝细胞损伤成比例，l不能确切预测组织学分期；酒精性肝炎即使肝损伤严重，lALT也可正常或仅轻微增高，l而AST多增高。
AST／ALT在1～2之间则与慢性病毒性肝炎和肝硬化之间有重叠，l急性病毒性肝炎通常AST／ALT<1。对于AST和ALT大于300U／L的患者，l即使AST、i／ALT大于2，l仍应考虑急性非酒精性肝损伤的可能。
ALD时多数AST增高幅度比ALT大，l其机制可能是乙醇代谢产物乙醛与酶蛋白结合代替了磷酸吡哆醛，l使作为ALT和AST辅酶的5'-磷酸吡哆醛丢失，l导致酶活性的下降，l而ALT比AST受这种影响更大。研究发现诱导肝细胞坏死后，l无磷酸吡哆醛缺乏时血清AST／ALT的比值为1，l磷酸吡哆醛缺乏时为5。给磷酸吡哆醛缺乏组补充磷酸吡哆醛后ALT水平增高而AST不变，l由此可部分说明酒精性肝损伤时ALT和AST不同的增高机制。另外，l由于肝脏AST总酶活性比ALT高，lALD者因线粒体损伤使ASTm释放增多，l也会引起血清AST高于ALT。
中华医学会肝病学分会脂肪肝和酒精性肝病学组，l在2002年制定的ALD诊断标准中(2006年有修改的诊断标准，l参见以下检验综合应用评价)，l对血清ALT、iAST和GGT在诊断中的作用有较为量化的捕述，l其对ALD三条临床诊断标准的第2条为：i禁酒后血清ALT、iAST和GGT明显下降，l4周内基本恢复正常，l在2倍参考值上限以下；以及肿大的肝脏1周内明显缩小，l4周基本恢复正常；如禁酒前ALT和AST<2.5倍参考值上限，l则禁酒后应降至1.25倍参考值上限以下。在戒酒期间，l血清GGT或AST持续增高提示有酒精性肝硬化可能，l但须排除合并有病毒性肝炎等。
关于血清ALT和AST的测定请参见本章第二节慢性肝炎的检验诊断。
2.血清γ-谷氨酰转移酶(GGT)和碱性磷酸酶(ALP)11乙醇损伤肝细胞微粒体时血清GGT增高，l是诊断ALD较敏感的指标。酒精性脂肪肝时血清GGT增高可能是惟一的生化指标；酒精性肝炎时GGT可大于参考上限2倍；酒精性肝纤维化和酒精性肝硬化时GGT也可增高，l与非酒精性肝纤维化和肝硬化时的变化相似。慢性酒精中毒患者约69％血清GGT阳性，l其增高程度较AST显著。但GGT增高的特异度不高，l乙醇及其他药物可诱导肝脏合成GGT，l饮酒者即使无肝脏病变，l也可出现血清GGT增高；故单凭血清GGT增高、i且禁酒后很快下降，l尚不能诊断ALD，l因此在历次的ALD诊断标准中，l临床检验异常均同时包括ALT、iAST和GGT。GGT是一种膜结合酶，l可能因酒精损伤肝细胞使肝细胞微粒体GGT酶释出，l而致血清中此酶活性增高。
1995年在南京会议提出的ALD诊断要点，l关于GGT的临床应用描述在以下一条诊断要点中：i血清GGT增高、iGGT／ALP>1.5、iAST／ALT>2、i戒酒后迅速好转、i冉饮复增高。这条是四个诊断要点之一，l说明GGT曾在诊断中作为重要依据。2002年中华医学会肝病学分会脂肪肝和ALD学组，l制定的ALD诊断标准中有关GGT的临床应用描述已如上述，l2006年修改的诊断标准，l参见以下检验综合应用评价。
关于血清GGT的测定请参见第五章第二节肝细胞性黄疸的检验诊断。
3.血清谷氢酸脱氢酶(GLDH)11ALD患者多数有血清GLDH增高，l有人认为其诊断敏感度与血清GGT接近，l可作为ALD的常规检验项目；若血清GLDH低于参考值的2.5倍，l可排除ALD的诊断。一些研究也发现ALD时此酶的假阳性和假阴性与AST类似。
中央静脉周围肝细胞是乙醇代谢的主要区域，l比门静脉周围肝细胞含有更丰富的乙醇脱氢酶(ADH)和微粒体乙醇氧化酶系(MEOS)，l后者主要成分是细胞色素P45012E1(CYP2E1)。当组织中乙醇浓度超过0.5g／L(10mmol／L)时，lADH之外的MEOS也发挥出其促进乙醇氧化的作用；长期持续饮酒可使CYP2E1mRNA及其蛋白质水平上升，l从而使MEOS活性提高5～10倍，l而MEOS氧化反应的副产品氧自由基可损伤线粒体的功能和结构。因此，l乙醇性肝损伤对肝小叶中央区域线粒体的损伤较严重，l由于GLDH是一种线粒体酶，l在肝脏又集中分布在肝小叶的中央区域，l所以乙醇性肝损伤时出现血清中GLDH的明显增高。
关于GLDH的测定请参见本章第三节肝硬化的检验诊断。
4.血清总胆红素(TBIL)和直接胆红素(DBIL) 在酒精性肝炎、i酒精性肝纤维化和肝硬化时，l肝脏对胆红素的摄取、i结合和排泄能力可能下降，l导致血清TBIL和DBIL增高。2002年中华医学会肝病学分会脂肪肝和ALD学组，l在ALD临床分型诊断标准中将血清胆红素>34.2>mol／L作为酒精性肝炎的诊断依据之一。在评价ALD严重程度及近期存活率时，l较好的判别值为凝血酶原时间-胆红素判别函数(Maddrey判别函数)，l其公式为：i4.6×(PT一对照值)+血清胆红素(μmol／L)，l当该判别值>93时，l患者死亡的可能性甚大，l此公式可明显提高对短期或中期预后较差患者的识别率。
关于血清TBIL和DBIL的测定方面请参见本书第五章第一节溶血性黄疸的检验诊断。
5.凝血功能障碍 ALD患者可出现凝血因子减少，l表现为PT、iAPTT延长，lFg下降等，l在重型ALD时PTA可小于40％。2006年中华医学会肝病学分会脂肪肝和酒精性肝病学组在ALD临床诊断标准中，l将PT延长与常用肝功能试验包括血清AST、iALT、iGOT、iTBIL以及MCV增高并列在一起，l说明PT在ALD诊断中有较高的价值。
6.血清蛋白质 慢性ALD尤其是酒精性肝硬化时，l可出现血清ALB下降、iA／G比值下降、iPA、iSChE等下降，l其下降程度与病情相一致。
7.其他 ①其他血清酶：i随着ALD病变的加重。其他血清酶也可出现增高，l如血清ALP、iLDH、iADA等也可能增高；②血清TBA增高是反映肝脏代谢功能下降较灵敏的指标，l尤其是餐后TBA增高更灵敏，l且测定方便快捷；③肝功能下降的指标还包括R15ICG增高等；④与其他肝硬化等严重肝脏疾病相同，l酒精性肝硬化严重时血清TC和HDL-C下降，l甚至出现血NH3增高。
以上肝功能指标的测定请参见本章第二节慢性肝炎和第三节肝硬化的检验诊断。
【其他肝功能试验】
1.血清免疫球蛋白11当出现酒精性肝硬化时，l血清蛋白电泳γ-球蛋白增高，l血清Ig出现增高，l且具有较明显的特点，l其中IgM增高幅度最大，lIgA次之，lIgG增高幅度最小。这与肝炎后肝硬化患者不同，l后者以血清IgG增加幅度最高，lIgA增高次之，lIgM增高幅度最小。
Ig的测定请参见本章第二节慢性肝炎的检验诊断。
2.血清肝纤维化标志物11当肝脏酒精性肝损伤出现纤维化和肝硬化时，l将引起血清中肝纤维化标志物的增高，l包括PCⅢ、iCⅣ、iLam1P1和HA等增高，l其具体测定方法和临床
价值评价参见本章第三节肝硬化的检验诊断。
【特殊检验指标】
1.血清缺糖基转铁蛋白(carbohydrate-deficient1transferrin,1CDT)血清中正常的转铁蛋白为糖蛋白，l其糖基部分包括涎液酸、i半乳糖、iN-乙酰葡糖胺等，l酒精性肝硬化患者的转铁蛋白中糖基含量下降，l称为缺糖基转铁蛋白。
(1)测定方法：i用免疫比浊法。
(2)参考范围：iCDT<2.6％(来源于Bio-Rad的CDT试剂说明书)。
(3)临床应用价值：i近期的研究表明CDT增高为ALD的特异性标志.其诊断灵敏度为70％-1OOM，l特异度81％～100％。陈晓婷、i童明庆等采用Bio-Rad的CDT试剂，l测定了健康体检者30例、i其他肝病(乙型肝炎和丙型肝炎)20例、iALD120例，l发现三组中％CDT异常率分别为13.3％、i10％和75％，l这有助于ALD与其他肝病的鉴别，l在鉴别诊断上其特异性高于一般肝功能指标如血清ALT、iGGT等。
ALD导致CDT增高的机制尚未完全清楚，l很可能是乙醇和(或)乙醛影响了高尔基器中N-糖链的合成。有学者认为，l乙醇和(或)乙醛介导的肝涎液酸酶活性的增高、i高尔基器中的糖蛋白糖基转移酶(涎液酰基转移酶、i半乳糖基转移酶、iN-乙酰葡糖氨基转移酶)活性的降低，l很可能是酒精导致鼠和人血清中CDT增高的原因。有关CDT增高的机制仍需进一步研究。
(4)测定方法评价：i测定方法不能自动化，l离子交换层析法要求较高的操作技术。目前测定该指标的试剂来源较少。
2.平均红细胞比容(MCV)
(1)测定方法：iMCV指每个红细胞体积的平均值，l以飞升(n)为单位，l由红细胞数和红细胞比容计算得出，l即MCV=(红细胞比容×1015)／每升中红细胞个数。现大多数自动化血液学分析仪可直接测定一定数量的红细胞体积计算平均值得到MCV。
(2)参考范围：i80～92fl。
(3)临床应用价值：iALD时MCV是一个较为重要的指标，l25％的酗酒者中可见MCV增加，l在停止饮酒后逐渐恢复正常。所以2006年中华医学会肝病学分会脂肪肝和ALD学组在ALD临床诊断标准中，l将该指标增高与肝功能试验指标包括血清AST、iALT、iGGT、iTBIL、iPT增高并列在一起，l共同作为诊断标准之一。
(4)测定方法评价：i红细胞计数和红细胞比容测定必须用同一抗凝血标本，l且这两项指标本身必须准确测定。
(5)标本要求：iEDTA-K2抗凝静脉全血。
3.红细胞形态
(1)检测方法：i制备血涂片后，l做显微镜检查，l观察红细胞形态。
(2)正常形态：i红细胞呈双凹圆盘形.大小形态较为一致，l直径为6.7～7，l7μm。
(3)临床应用价值：iALD患者可出现各种异常红细胞，l包括靶形细胞、i巨红细胞、i刺状细胞和口形细胞等。
(4)检测方法评价：i由于自动血细胞分析仪的普遍使用，l血涂片形态观察已不属于常规血细胞检验的项目，l通常只有在血细胞分析仪检测出现基些异常时才做血涂片观察。因此红细胞形态观察较少做，l可不作为ALD的常规检测指标。
(5)标本要求：iEDTA-K2抗凝静脉全血。
4.血小板 血小板减少症也很常见，l可能由于酒精对骨髓的直接毒性作用或继发脾功能亢进所引起。关于血小板的检测方法参见本章第十三节急性肝衰竭的检验诊断。
【检验综合应用评价】
2006年中华医学会肝病学分会脂肪肝和酒精性肝病学组，l对ALD的临床诊断标准中包括血清AST、iALT、iGGT、iTBIL、iPT和MCV等指标增高，l禁酒后这些指标可明显下降，l通常4周内基本恢复正常，lAST／ALT>2有助于诊断。ALD时血清GGT的阳性率很高，l但特异度较差，l即未达到ALD标准的嗜酒者呈非特异性增高；ALT和AST有较好的阳性率，lGLDH也可能有较好的阳性率，l只是临床资料尚少；较严重病变时血清TBIL、iPT出现异常，l其他肝功能指标如血清TBA、iALB、iPA等增高；血清Ig增高以IgM增高最明显，l是ALD的特点；MCV增加是ALD较特征性的表现，l尽管其阳性率不高；异常红细胞是ALD区别于其他肝病的叉一特点；血小板减少较常见；ALD的特异性标志是血清缺糖基转铁蛋白(CDT)增高，l据报道其诊断灵敏度和特异度较其他所有指标都高，l但该指标测定方法麻烦，l尚极少开展。