一、i疾病概述
非酒精性脂肪性肝病(nonalcoholic1fatty1liver1diseases，lNAFLD)是脂质(尤其是三酰甘油)在肝细胞内蓄积过多的临床病理状态，l是一类与酒精性肝病相似的肝组织学改变，l但无过量饮酒史的临床病理综合征，l主要包括单纯性脂肪肝、i非酒精性脂肪性肝炎(NASH)和肝硬化。NAFLD一般在40～49岁之间发病率最高，l在不同国家中其患病率为10％～24％，lNASH的患病率为2％～5％。我国上海及江苏地区应用B超普查相关干部及高校教职工，l脂肪肝的检出率为8.8％～12.9％。在美国，lNAFLD是肝功能异常最常见的原因，l其发病率明显高于丙肝病毒感染率。新近资料显示男女发病率相差无几。
【病因和发病机制】
非酒精性脂肪性肝病主要危险因素有肥胖、i2型糖尿病和高脂血症等。其病理特点主要为肝细胞大泡性脂肪变性。肥胖者的NAFLD的患病率增高4.6倍。甚至在体重指数(BMI)正常个体中，l躯干肥胖仍是NAFLD的重要危险因素。肥胖人群NAFLD的患病率为57.4％～74.0％。
目前认为NAFLD不但在组织学上与酒精性脂肪性肝病相似，l两者的发病机制也有许多相似之处。①胰岛素抵抗；②氧应激与脂质过氧化；③库普弗细胞与细胞因子；④脂质代谢紊乱；⑤铁超载。
【临床表现】
绝大多数脂肪肝患者无任何症状。可在体检中偶然发现肝大。或ALT、iAST、iGGT轻度或中度增高。或影像学检查提示有脂肪肝。乏力可能是常见的症状。与酒精肝不同，l65％～90％的NAFLD病例AST／ALT<1，l两者的比值>1常表明NAFLD程度严重或已并发肝硬化。糖尿病性脂肪肝有时可因糖尿病肾病出现低蛋白血症。严重脂肪肝可出现瘙痒、i恶心、i呕吐等症状，l进至失代偿期的肝硬化患者可出现腹水、i食管胃底静脉破裂出血、i水肿以及肝性脑病。黄疸发生于晚期患者，l并提示病情进展。
30％～100％患者存在肥胖，l肝大为NAFLD的常见体征，l表面光滑，l质地正常或稍硬。一小部分患者可有肝掌、i血管蛛等慢性肝病的体征。进展至肝硬化,1出现黄疸、i水肿、i门脉高压体征，l甚至肌肉萎缩。
【诊断和鉴别诊断】
1.诊断 凡具有下列1～5项和第6或第7项任意一项者临床即可诊断为NAFLD。
(1)无饮酒史或饮酒折合乙醇量男性每周<140g，l女性每周<70g；
(2)除外病毒性肝炎、i药物性肝病、iWilson病、i全胃肠外营养和自身免疫性肝病等；
(3)除原发病临床表现外，l可出现乏力、i消化不良、i肝区隐痛肝脾肿大等非特异性症状和体征；
(4)可有体重超重和(或)内脏性肥胖、i空腹血糖增高、i血脂紊乱、i高血压等代谢综合征；
(5)血清转氨酶、iGGT可升高(小于5倍正常值上限)，l通常以ALT为主，l可伴有铁蛋白、i尿酸等增高；
(6)肝脏组织学改变符合脂肪性肝病的病理学诊断标准；
(7)肝脏影像学表现符合弥漫性脂肪肝的影像学诊断标准。
2.鉴别诊断 详见酒精性肝病。
二、i检验诊断
由于NAFLD的病理包括单纯性脂肪肝、i非酒精性脂肪性肝炎和脂肪性肝硬化，l故其临床检验异常也有很大不同，l分别表现为脂肪肝、i肝炎和肝硬化的改变，l可包括以下几类：i①肝细胞损伤时血清酶增高；②肝脏生物代谢能力下降的肝功能指标；③肝纤维化时的检验指标；④肝功能之外的异常指标。
【常用肝功能试验】
1.血清丙氨酸转氨酶(ALT)和天冬氨酸转氩酶(AST)视脂肪侵蚀的程度、i范围和病因而定，l轻度脂肪肝时血清ALT和AST多数正常，l中、i重度脂肪肝由于脂肪囊肿的破裂及肥大的脂肪细胞压迫胆道，l可出现血清氨基转移酶增高，l一般不超过参考值上限的2～4倍。随着脂肪肝的好转，lALT和AST也逐渐降至正常，l若持续增高和明显增高提示出现脂肪性肝炎，l非酒精脂肪性肝炎血清AST／ALT多小于1。这是由于肝组织病理学改变以脂肪变和气球样炎症变化为主，l使肝细胞膜通透性增加，l细胞浆内ALT和AST释放到血液中，l而线粒体AST极少释放。非酒精性脂肪性肝炎的临床诊断指标包括血清ALT和(或)GGT高于参考值上限的1.5倍，l持续时间大于4周。
关于血清ALT和AST的测定请参见本章第二节慢性肝炎的检验诊断。
2.血清γ－谷氨酰转移酶(γ-GT，lGGT)各种脂肪肝患者血清GGT可轻度增高或正常，l阳性率约为63％，l血清GGT增高可能是脂肪肝惟一的异常检验指标，l除外饮酒因素和药物影响之后，l血清ALT正常而GGT轻度增高，l常要考虑非酒精性单纯性脂肪肝的可能。
关于血清GGT的测定请参见本章第二节慢性肝病的检驻诊断。
3.其他血清酶随着NAFLD病变的加重，l其他血清酶也可出现增高，l如血清ALP有时可增高，l且随着脂肪肝的好转，lALP也逐渐降至正常；血清LDH、iGLDH、iADA等也可能增高。
4.血清总胆红素(TBIL)和直接胆红素(DBIL)11轻度脂肪肝时血清BIL正常，l脂肪性肝炎时可轻至中度增高，l其程度与慢性肝炎类似，l随着脂肪肝的好转，lBIL也逐渐降至正常。若出现脂肪性肝硬化，l则m清BIL可能更高，l其水平可反映肝硬化病情严重程度。在血清BIL增高同时，l血清ALP也可增高。
关于血清TBIL和DBIL的测定请参见本章第二节慢性肝炎的检验诊断。
5.血清蛋白质非酒精性脂肪性肝炎尤其是脂肪性肝硬化时，l可出现血清ALB下降、iA／G比值下降、iPA下降等.其下降程度与病情相一致。血清蛋白电泳可见ALB比例降低，l而α1、iα1、iβ球蛋白比例增高。
6.其他指标 血清TBA增高是反映肝脏代谢功能下降较灵敏的指标，l尤其是餐后TBA增高更灵敏，l且测定方便快捷；肝功能下降的指标还包括R15ICG增高等。
以上肝功能指标的测定请参见本章第二节和第三节的检验诊断。
【其他肝功能试验】
1.凝血功能障碍 严重非酒精性脂肪性肝病患者常出现凝血因子减少，l表现为PT、iAPTT延长，lFg下降等。
2.血清肝纤维化标志物 血清PCⅢ、iCⅣ、iLam1P1和HA的浓度与肝脏纤维化程度密切相关，l可作为慢性肝病肝脏纤维化的诊断依据。这些纤维化指标的血清浓度在单纯性脂肪
肝时多在正常范围，l脂肪性肝纤维化时多增高，l脂肪性肝硬化时显著增高；因此，l血清纤维化指标测定有助于确定NAFLD的分期，l推测NAFLD的预后。关于肝纤维化指标的测定请参见本章第三节肝硬化的检验诊断。
【其他检验项目】
1.血清三酰甘油(TG)、i高密度脂蛋白胆固醇(HDL-C)和总胆固醇(TC)
(1)测定方法：i血清TG测定目前国内基本上采用GPO-PAP法，l利用脂蛋白脂酶(LPL)催化血清中TG使水解成甘油与脂肪酸，l甘油激酶(GK)及三磷腺苷(ATP)将甘油磷酸化为3-磷酸甘油(G-3-P)，l后者在甘油磷酸氧化酶(GPO)作用下产生过氧化氢，l过氧化氢和4氨基安替比林及4一氯酚反应显色，l测定波长500nm处吸光度值与TG浓度成正比。
血清TC和HDL-C的测定方法请参见本章第三节肝硬化的检验诊断。
(2)参考范围和医学决定水平
参考范围；TG10.3～1.70mmol／L，lTC13.0～5.20mmol／L，lHDL-C男性1.4±0.33mmol／L、i女性1.58±0.32mmol／L。
我国血脂异常防治建议对血脂水平的划分标准：iTG的合适水平为≤1.69mmol／L，l>1.69mmol／L为增高；TC和HDL-C的医学决定水平参见本章第三节肝硬化的检验诊断。
(3)临床应用价值；NAFLD通常与单纯性肥胖症、i代谢综合征、i糖尿病等密切相关，l因而多数NAFLD患者血清TG增高，l同时可出现HDL-C的相应降低，l约有半数患者血清TC也增高。但若出现脂肪性肝硬化，l肝功能严重损害时，l则血清TC和HDL-C常可下降，l血清TG电可能下降。
当人体出现肥胖、i代谢综合征时，l能量主要以脂肪即三酰甘油的形式储存于脂肪组织中，l脂肪组织中脂肪合成增加并大于其分解使人体出现肥胖。在脂肪组织中脂肪的合成和分解都是不断进行的，l脂肪组织中脂肪合成明显增加时，l同时也有较多的脂肪分解，l其产物非酯化脂肪酸进入血液，l再被肝脏摄取。肝脏将脂肪酸合成为TG，l并与肝脏合成的载脂蛋白B100等成分一起，l装载成大分子的极低密度脂蛋白(VLDL)进入血液，l为身体其他组织提供能量来源。若身体各组织已有足够的能量，l血液中的VLDL包括其中的TG便会增高。当身体能量来源过多时，l血液中的VLDL来源增多、i去路相对不足，l则作为身体脂肪酸主要转化场所的肝脏，l将脂肪酸合成为TG之后，l过多的TG只能储藏在自身细胞之中了。当脂肪代谢发生紊乱时，l肝脏必定要担负其处理脂肪的任务并将其肝细胞也作为储藏脂肪的场所。所以在能最来源过多和其他原因造成的脂肪代谢紊乱时，l均可造成脂肪肝，l此时循环血液中已经有了较多的脂肪即TG，l故血清TG增高。
许多研究还表明，l高脂肪饮食尤其是饱和脂肪酸含量高的饮食，l也可使血液中胆固醇含量增高，l而多不饱和脂肪酸可降低血液胆固醇含量。近年来，l我国代谢综合征的人数增长很快，l由此导致的脂肪肝和高TG血症很多，l许多人同时伴有高TC血症。
(4)测定方法评价：iGPO-PAP法测定咀清TG的精密度和准确度均较好，l但与胆固醇测定相比稍差，l其批内CV≤3％，l批间CV≤5％，l检测灵敏度可低至0.15mmol／L，l检测上限可达11.3mmol／L。TG测定也易受一些还原性物质如尿酸、i胆红素、i维生素C和谷胱甘肽等的负干扰，l血清高浓度胆红素常使其测定结果偏低，l尤其是在肝功能严重损害时血清TG本身就较低，l这时很难区分TG下降是由于肝功能下降引起,1还是由于高胆红素负干扰引起。某些进口品牌的TG测定试剂中含有分解胆红素的物质，l能有效地消除其负干扰。
血清TC和HDL-C的测定方法评价请参见本章第三节肝硬化的检验诊断。
(5)标本要求：i血清TG测定需空腹12小时后采血，l最好及时分离血清。血清TC和HDL-C测定均不需空腹，l但因经常与TG同时测定，l故也常在空腹12小时采血。标本存放中会有少量TG水解，l所以在4℃存放不宜超过3天。
2.血清胆碱酯酶(SChE)脂肪肝时SChE常增高；无论脂肪肝的原因如何，lSChE增高均与肝内脂肪化程度相关。SChE活性高者多伴有高脂蛋白血症，l在反映肝脂类代谢异常及脂肪肝严重程度方面，lSChE活性增高可能较其他任何一项生化检验均敏感。这与肝实质损害时因肝蛋白质合成功能F降，l导致的血清SChE活性下降不同，lNAFLD时常导致SChE降低。
关于SChE的测定请参见本章第二节慢性肝炎的检验诊断。
3.血清尿酸
(1)测定方法：i常用尿酸氧化酶-过氧化物酶偶联法。
(2)参考范围：i男性149～416μmol／L，l女性89～357μmol／L。
(3)临床应用评价：i高脂血症主要是高TG血症时可伴有高尿酸血症。尿酸浓度>420μmol／L时血浆尿酸已成过饱和状态，l当浓度>480μmol／L持久不降，l再遇到局部pH降低、i局部温度降低等情况时，l可使尿酸钠呈微小结晶析出，l沉积在关节腔内、i软骨和结缔组织等，l从而造成关节疼痛等痛风症状。
(4)测定方法评价：i胆红素对本法有明显负干扰，l在胆红素大于100～200μmol／L州尿酸结果可明显偏低，l甚至可低至无法测出。
【检验综合应用评价】
非酒精性脂肪肝患者，l其检验指标变化与肝活检组织学检查结果的相关性较差，l经肝活检证实的脂肪肝病例中仅20％～30％有l项或多项肝功能指标异常，l其检验指标的变化不多，l也无特异性；血清ALT、iAST、iGGT等可能正常或轻度增高，l血清TG常增高、iHDL下降，lTC也可增高，lSChE常增高。BIL增高和PT延长反映NAFLD病情较重，l血清肝纤维化标志物的出现说明可能已加重为脂肪性肝纤维化和肝硬化。