(一)疾病概述
α1-抗胰蛋白酶缺乏症(α1-antitrypsin1deficiency,1α1-ATD)是血浆中抗蛋白酶成分α1-抗胰蛋白酶(α1-antitrypsin:α1-AT)缺陷引起的一种先天性代谢病，l通过常染色体遗传。
【病因】
α1-AT是循环中的一种糖蛋白，l是蛋白酶抑制物家族中的代表。α1-AT的产生受第14号染色体上的蛋白酶抑制物等显性等位基因控制，l由于α1-AT基因突变，l可表现为PiMM、iPiMS、iPiMZ、iPiSS、iPiZZ等，l正常人基因型为PiMM，lPiZZ型个体血浆α1-AT活性严重缺乏。
【发病机制】
α1-AT为一种肝脏合成的糖蛋白，l半衰期4～5天。α1-AT存在于泪液、i十二指肠液、i涎液、i鼻腔分泌物、i脑脊液、i肺分泌物及乳汁中，l炎症刺激、i肿瘤、i妊娠或用雌激素治疗可使血清α1-AT浓度增加2～3倍，l但这些刺激对α1-AT缺乏症患者则几乎无效。α1-AT可抑制胰蛋白酶活性，l及抑制糜蛋白酶、i凝血因子Ⅻ辅助因子的作用。正常人体内常存在外源性和内源性蛋白酶，l如细菌毒素和白细胞崩解出的蛋白酶对肝脏及其他脏器有破坏作用，lα1-AT可拮抗这些酶类，l以维持组织细胞的完整性，l尤其是新生儿肠腔消化吸收功能不完善，l大分子物质进入血液更多，lα1-AT缺乏的婴儿肝脏更易受损害。
【病理】
肝脏病理特征是在小叶周围的肝细胞内有圆形或卵圆形的沉积物，l该沉积物直径为1～40μm，l这些球状物随年龄增长而增大，lHE染色在肝细胞浆内呈嗜伊红染色，l用淀粉酶处理后PAS染色分辨最清楚。PiZZ表型的新生儿，l由于α1-AT缺陷而伴有胆汁淤积性黄疸，l肝脏有如下三种病理表现。①肝细胞损伤：i特点是肝细胞肿大，l相对炎性细胞浸润轻，l且多为单核细胞浸润，l可伴或不伴有肝纤维化，l可有淤胆，l但门脉区无胆栓形成；②门脉性肝纤维化和胆道增生：i有广泛的门脉区纤维化，l甚至类似肝硬化的表现，l有明显的胆小管增生，l可出现门脉高压，l但该类患者肝外胆管无异常；③小胆管发育不良：i肝结构正常，l有轻微肝细胞损伤，l门脉区仅轻微纤维化，l但胆管数明显减少，l胆汁淤积散布在肝小叶内，l临床经过为进行性黄疸，l伴有瘙痒和高胆同醇血症。
【临床表现】
α1-抗胰蛋白酶缺乏在儿童期表现为肝病，l在成人表现为肺气肿，l老年人表现为肝硬化。许多患者在病程中的少数几个月内表现为胆汁淤积和肝炎，l一些患者可能死亡，l儿童在后期出现局灶性肝大，l大约25％的患者发展为肝硬化和门脉高压，l并在12岁前死于肝硬化的并发症。25％的患者在20岁之前死亡，l25％出现肝纤维化和轻微的肝功能障碍，l存活至成年期，l然而也有25％的患者无疾病进展的表现。虽然成人α1-抗胰蛋白酶缺乏症不常见，l但可导致慢性肺气肿(60％的患者)和肝硬化(12％的患者)，l肝硬化可为小叶性或大叶性，l最终可发展为肝癌。
【诊断和鉴别诊断】
1.诊断 血清球蛋白水平下降，l尤其是α1-AT水平下降是其特征性改变。肝活检HE染色发现嗜酸性小体可以确诊，l这些小体PAS亦阳性。
α1-抗胰蛋白酶缺乏症的产前诊断依赖于羊膜穿刺术或绒毛活检，l在细胞内可检出Z等位基因，l但并不能预测肺气肿和肝硬化的发生。
2.鉴别诊断
(1)胆道闭锁：i出生时可无黄疸.在1～2周内出现黄疸逐渐加重。粪便颜色为白陶土色，l严重病例的肠黏膜上皮细胞可渗出胆红素。肝脏明显肿大，l晚期可出现腹水，l有时可触及肿大的脾脏。患者初期营养状况良好，l以后逐渐出现软弱、i萎靡，l可有鼻出血、i眼干燥症等维生素缺乏症状表现，l直接胆红素增高为主。超声检查示胆道发育不良或缺如，l十二指肠液观察24小时无胆汁，l肝活检显示小胆管增生，l有胆栓形成。
(2)病毒性肝炎：i病毒性肝炎病毒标志物常呈阳性，l或HBV-DNA或HCV-RNA阳性，l可做α1-AT定量分析、iPI表型分析及PCR检测α1-AT变异鉴别。
(3)酒精性肝硬化：i常有饮酒史，l肝功能检查有异常，l肝脏增大明显，l戒酒后病情有好转，l进一步做肝脏活检可见肝细胞坏死、i中性粒细胞浸润、i小叶中央区肝细胞内出现酒精性透明小体等；可做α1-AT定量分析、iPI表型分析及PCR检测α1-AT变异型别。
(二)检验诊断
临床检验主要表现为血清蛋白电泳中α1-球蛋白水平下降，lα1-抗胰蛋白酶缺乏等。
【肝功能试验】
肝功能试验异常不是α1-抗胰蛋白酶缺乏症的特征性改变。主要为低球蛋白血症，l尤其是α1-球蛋白减少，l表现为血清蛋白电泳中α1-球蛋白区带下降，l因为正常时α1-AT是这一区带的主要组分，l大约占90％；血清丙氨酸转氨酶与天冬氨酸转氨酶可明显增高；血清胆红素显著增高，l胆汁酸增高；血清γ-谷氨酰转肽酶和碱性磷酸酶轻度增高。
肝功能各指标的测定请参见本章第二节慢性肝炎与第三节肝硬化的检验诊断。
【特殊检验项目】
1.血清α1-抗胰蛋白酶(α1-AT)
(1)测定方法：i扰α1-AT的M型蛋白抗体与标本中的α1-AT反应，l用免疫比浊仪测定其透射光或散射光强度的改变，l从而得到待测标本中α1-AT的M型蛋白浓度。
(2)参考范围：i成人1.03～2.02g／L；新生儿1.03～2.02g／L；60岁以上的老年人1.15～2.00g／L。(不同的厂家的试剂其参考值有所不同)。
(3)临床应用评价：i在遗传性α1-AT缺陷症患者，l血清α1-AT的M型蛋白明显下降。因为对蛋白酶的抑制作用主要限于血循环中M型蛋白的浓度，l若以PiMM的蛋白酶抑制能力作为100％，l则PiMS、iPiMZ、iPiSS、iPiSZ和PiZZ相对活力分别为80％、i60％、i60％、i35％和15％，l所以测定血清中α1-AT的M型蛋白浓度可反映α1-AT的缺陷。但是要注意α1-AT是急性时相反应蛋白，l在炎症、i感染、i心肌梗死及恶性肿瘤等疾病中都可增高。
(4)测定方法的评价：i免疫比浊法测定简便，l易于自动化，l灵敏度较ELISA等高，l适合临床常规应用。
2.血清肝纤维化指标 肝硬化及纤维化是α1-抗胰蛋白酶缺乏症后期的表现，l此时可出现血清透明质酸、i胶原等指标的增高，l但不是其特征性改变。
血清肝纤维化指标的检测参见本章第三节肝硬化的检验诊断。
3.α1-抗胰蛋白酶Z等位基因(PCR扩增或分子杂交)α1-抗胰蛋白酶Z等位基因检验主要用于患者诊断与产前诊断，l后者依赖于羊膜穿刺术或绒毛活检，l在细胞内可检出Z等位基因，l但并不能预测肺气肿和肝硬化的发生。