一、i疾病概述
肝肾综合征(hepatorenal1syndrome，lHRS)是指严重肝病时，l常并发肾血流动力学改变及肾功能异常，l临床表现为肌酐清除率降低<40ml／min，l血清肌酐>133μmol／L，l稀释性低血钠(<130mmol／L)、i少尿(<500ml／d)或无尿(<100ml／d)。由于缺乏解剖学或病理学改变的证据，l故又称功能性肾衰竭。
HRS最常并发于失代偿性肝硬化，l在出现腹水但无氮质血症的肝硬化患者，lHRS的发生率1年内为18％，l5年内为39％，l终末期肝硬化HRS的发生率为40％～80％；在急性肝衰竭患者并发HRS者为55％。
【病因】
许多报道强调肾衰竭发生在减少有效血容量的操作后，l如腹穿放液，l剧烈利尿，l消化道出血，l但多数的HRS的发生并不能找到明显的诱发因素。
不论肝病的病因与种类如何，l它们都是在肝衰竭这一共同背景下引起HRS，l只要肝功能有一定程度的改善，lHRS才可能回复。
【发病机制】
HRS的发病机制并未完全阐明，l但都是通过肾血管收缩与肾灌流量不是这一共同途径引起肾功能异常。
肝硬化患者的全身血流动力学异常是以高心排血量，l低动脉压力和全身血管阻力减低为特征，l而HRS最主要的病理生理特征是尽管是体液量明显增加而有效动脉血容量却明显减少，l可导致肾血流灌注的减少，l特别是肾皮质灌注减少更明显，l可能的发病机制为：i
1.交感神经兴奋性增高，l去甲肾上腺素分泌增加。
2.肾素-血管紧张素系统活动增强，l致使肾血流量与肾小球滤过率降低。
3.肾前列腺素(PGs)合成减少，l血栓素A2(TXA2)增加，l前者有扩张肾血管和增加肾血流量作用，l后者作用则相反。
4.失代偿期肝硬化常有内毒素血症，l内毒素有增加肾血管阻力作用。
5.白三烯产生增加，l因具有强烈的收缩血管作用，l在局部引起肾血管收缩。
【病理】
尽管肾功能异常明显，l但病理方面异常很轻或与功能异常不符。在肾衰竭时，l肾小管功能完整，l表现钠吸收和浓缩功能尚未受损，l且HRS患者的肾脏可在接受肾移植的受体内重新发挥正常功能，lHRS患者在接受肝移植后肾功能也恢复正常。
【临床表现】
HRS主要发生于肝硬化患者，l常发生于中度至重度腹水的患者，l可能有或无减少有效血容量的诱因。可伴有不同程度的肝性脑病。血压常低于正常，l表现为显著少尿，l尿钠很低，l并常伴有低钠血症，l尿检结果与肾前性氮质血症相似，l而与急性肾小管坏死相反。
临床可分两种类型：iⅠ型以快速进展的肾功能减退为特征，l在2周内血清肌酐水平升至最初的2倍(高于221μmol／L)，l或24小时肌酐清除率下降50％(低于20ml／min)。Ⅰ型HRS的预后很差，l80％的患者在2周内死亡，l只有10％的患者生存期在3个月以上。Ⅱ型HRS常发生于肝功能相对较好的肝硬化患者中，l伴发腹水，l对利尿药无效。此型肾衰竭并不快速进展，l但生存率低于一般肝硬化腹水患者。
【诊断和鉴别诊断】
1.1996年国际腹水协会推荐HRS的诊断标准
(1)主要标准：i①慢性或急性肝病，l有明显肝衰竭和门脉高压；②血清肌酐水平>133μmol／L或24小时肌酐清除率<40ml／min；③能排除其他同时存在的病因，l如休克、i严重感染、i体液丧失(强烈利尿、i大量腹腔穿刺放液)、i使用肾毒性药物等；④在停用利尿药和以1.5L等渗盐水扩容后肾功能无持续性改善；⑤尿蛋白<0.5g／L，l无尿路梗阻或肾实质病变的超声检查证据。
(2)附加标准：i①尿量<500ml／d；②尿钠<10mmol／L；③尿渗透压>血浆渗透压；④尿红细胞<50／高倍视野；⑤血清钠浓度<130mmol／L。
以上主要标准必须全部存在，l附加依据支持诊断但非必需。其中尿钠浓度减低不再被认为是主要标准之一。
2.HRS的鉴别诊断 慢性乙型、i丙型肝炎免疫复合物的沉积，l可引起膜性或膜增殖性肾小球肾炎，l尿沉渣检查有助于鉴别诊断。晚期肝病除引起HRS外，l亦可引起急性肾小管坏死，l或因利尿、i放腹水、i消化道出血引起的肾前性氮质血症，l它们有较多相似之处，l需仔细鉴别，l三者的鉴别见下表。
二、i检验诊断
该病主要检验指标为肝功能试验、i尿液检验及肾功能试验。
【肝功能试验】
HRS发生在急、i慢性严重肝病基础上，l故有其原发病如失代偿性肝硬化或AHF的检验指标异常，l包括一般肝功能试验的严重异常、i肝脏凝血功能指标的严重异常，l以及发生肝性脑病时可出现血氨增高等。黄疸的程度渡动很大，l胆红素从轻度增高到显著和进行性增高，l多数在发生HRS时黄疸加深，l也有严重的患者于肾衰竭时黄疸反而减轻。
【尿液一般检验】
1.尿常规
(1)检测方法：i尿液干化学分析仪、i尿沉渣显微镜或自动化沉渣检验。
(2)参考值：i尿干化学各项目(尿蛋白、i糖、i酮体、i胆红素、i尿胆原等)均为阴性；尿沉渣中白细胞(0～5)／HP，l红细胞(0～3)／HP，l管型(0～1)／LP。
(3)临床应用价值：i一般呈酸性，l尿沉渣有形成分不多，l部分可含透明及颗粒管型、i红白细胞等，l红细胞<50／显微镜高倍视野；尿蛋白可出现阳性，l一般不超过(+)，l对HRS有较好的辅助诊断价值。
(4)检测方法评价：i尿液常规是临床常用的方法.为了得到准确、i客观的尿液检验结果，l标本的采集必须规范，l通常以新鲜晨尿为宜，l但门诊患者可以随机留尿。标本留取后应及时送检.以免细菌繁殖和细胞溶解。要求2小时内检验完毕。目前临床上应用自动化的尿干化学及沉渣分析，l具有简单、i快速等优点，l但自动化检验结果只能作为筛选。
2.尿蛋白定量
(1)测定方法：i多种染料结合法和某些比浊法可用于尿蛋白定量，l前者包括考马斯亮蓝法、i丽春红S法和邻苯三酚红钼法等，l后者包括磺柳酸比浊法和苄乙氯铵比浊法等，l目前国内以采用邻苯三酚红钼法为常用，l磺柳酸比浊法已少用。
(2)参考范同：i<0.15g／24h。
(3)临床应用价值：iHRS时可能发生肾小球滤过蛋白质增多，l超出肾小管重吸收能力而出现尿蛋白含量增高，l但通常仅为轻度蛋白尿，l即<0.5g／24h。尿蛋白定量测定对诊断肾脏疾病，l尤其是反映肾小球滤过膜功能的完整性非常重要，l对判断病情程度、i治疗效果和预后均有价值。
(4)测定方法评价：i因尿蛋白浓度远远低于血清蛋白，l但其蛋白组成同样复杂，l故需要高灵敏度、i以及对各种蛋白质反应都一致的测定方法。以上方法中，l现用的邻苯三酚红钼法基本具备这些特点，l且能自动化测定；磺柳酸比浊法受操作条件影响很大，l结果重复性差，l已渐少采用。
(5)标本要求：i必须准确留置24小时尿液，l通常排弃清晨第1次尿，l并开始计时留尿，l并加入防腐剂(通常采用甲苯5～10ml)，l至次晨同一时刻最后1次留尿；期间要注意留取所有尿液，l并避免混入大便及其他如阴道分泌物等。
【肾功能试验】
1.尿液渗透压
(1)测定方法：i液体中渗透压是由溶液中溶质的毫摩尔浓度决定的，l尿液渗透压反映尿液中溶质的摩尔数。尿液渗透压测定多采用冰点下降法，l其原理为溶液的渗透压增加，l可使其冰点下降，l1渗量的溶质可使1kg水的冰点下降1.858℃；因此，l溶质渗透压等于冰点下降数除以1.858。
(2)参考范围：i600～11000mOsm／kg1H2O。
(3)临床应用价值：iHRS患者尿渗透压大于血浆渗透压。在氮质血症早期，l尿渗透压为血浆渗透压的2～3.5倍.至少高于血浆100mOsm／L，l严重者其尿进一步浓缩。多数患者临床少尿虽加重，l尿浓缩功能却逐渐降低，l尿渗透压渐渐接近血浆渗透压。正常人尿渗透压可波动在较大范围，l在大量饮水时尿液稀释，l其渗透压可接近血浆渗透压；但通常显著大于血液渗透压；高于血浆渗透压称高渗尿，l低于血浆渗透压称低渗尿；若与血浆渗透压相等，l则为等渗尿。低渗尿和等渗尿反映肾脏浓缩功能严重受损。
(4)测定方法评价：i尿液渗透压可灵敏地反映肾脏的浓缩稀释功能，l其测定结果不受尿蛋白质和糖的影响，l优于尿比重测定。
2.尿钠
(1)测定方法：i尿钠测定方法同血清钠测定方法，l请参见AHF的检验诊断。滤过钠排出率(FeNa)是指肾小球滤过的钠经肾小管吸收后由肾脏排出的百分率：i
式中尿钠和血钠的单位为mmol／L，l尿肌酐和血肌酐的单位为μmol／L。
(2)参考范围：i24小时尿钠排除量为130～260mmol，lFeNa无参考值，l在不同情况下表现相反。
(3)临床应用价值：iHRS时尿钠浓度下降，l一般低于10mmol／L，l包括无尿患者在内；通常4～10mmol／L，l甚至低达0；但尿钠大于10mmol／L也不能完全排除HRS的诊断。HRS时由于肾血流量灌注不足，l而肾小管功能未明显受损，l肾小管能最大限度地重吸收钠，l以维持血容量，l因而尿钠排泄量明显下降，lFeNa可小于1％。而在急性肾小管坏死时，l肾小管功能受损，l不能很好地重吸收钠，l故尿钠排泄增多，lFeNa大于1％。
3.血清肌酐和尿素
(1)测定方法
1)肌酐测定方法：i目前碱性苦味酸法和酶法均有较多临床实验室采用。前法根据肌酐与苦味酸反应生成桔红色苦味酸肌酐复合物的速度与假肌酐不同，l而设置适宜的检测时间,1通常选择25～60秒的反应速率来反映真肌酐的含量。酶法测定肌酐包括肌酐氨基水解酶-过氧化物酶法和肌酐亚氨基水解酶-谷氨酸脱氢酶法。
2)尿素测定方法：i多为酶偶联速率法。其原理为尿素在尿素酶催化下，l水解生成氨和二氧化碳，l氨在α-酮戊二酸和还原型辅酶Ⅰ存在下，l经谷氨酸脱氢酶催化生成谷氨酸，l同时NADH转变为NAD+，l在340nm检测。
(2)参考范围
1)血清肌酐参考范围：i苦味酸法，l男性为74～110μmol／L，l女性为58～96μmol／L；酶法，l男性为49～97μmol／L，l女性为42～80μmol／L。
2)血清尿素参考范围：i2.86～8.20mmol／L。
(3)临床应用价值：i血清肌酐和尿素氮的变化与肾小球滤过率的下降相一致，l血清肌酐>133μmol／L或GFR<40ml／min是确定诊断的必备条件之一。Ⅰ型HRS患者在数日到2周内，l血清肌酐浓度较开始水平增加1倍，l并超过221μmol／L。但一般尿素氮的增高程度不如其他原发性肾疾患所致的尿毒症明显，l这是因为厌食而减少了蛋白质摄入、i肝内尿素合成减少、i肌肉中蛋白质代谢明显下降所致。相反，l如合并胃肠道出血时，l由于内源性尿素增多，l使血尿素又表现为与肾小球滤过率下降不成比例的增高。
(4)测定方法评价
1)肌酐测定评价：i碱性苦昧酸法①必须严格控制反应时间，l以尽量避免假肌酐物质的干扰；尽管目前自动生化分析仪上测定，l已能较准确地做到在25～60秒检测，l但某些假肌酐仍无法避免，l当血液中乙酰乙酸>500μmol／L、i维生素C>21840μmol／L、i丙酮酸>11140μmol／L时有明显的干扰，l某些病理标本中可能出现不可知的假肌酐，l也可使结果假性偏高。该法参考值高于酶法。②胆红素可引起负偏差，l尤其在肝病患者其血清胆红素可能出现高值；某些全自动生化分析仪具有空白速率参数，l能基本上去除胆红素负干扰。③溶血释放的红细胞内非特异性物质将干扰反应。④该法检测范围较酶法低，l其上限约在600～11000tμmol／L，l回收率96.7％～100.4％。
肌酐氨基水解酶-过氧化物酶法检测线性可达81840μmol／L，l回收率在95％～105％之间，l灵敏度较好，l精密度批内CV0.49％，l批间CV1.03％；对胆红素、iHb以及肌酸均具有良好的抗干扰能力。因该法良好的性能，l以及很宽的检测范围使其能便利地同时用于尿肌酐测定，l所以为酶法中较好的方法。肌酐亚氨基水解酶谷氨酸脱氢酶法检测上限较低，l不同公司试剂不同，l约884～21000μmol／L，l精密度批内CV为2.1％～3.4％，l批间CV为3.3％左右；不受胆红素、i维生素C等干扰。
2)尿素测定评价：i酶偶联速率法有良好的准确度和精密度，l线性上限为25.0～30.0mmol／L。
4.内生肌酐清除率(GFR)
(1)测定方法：i通过测定血和尿中肌酐含量来计算每分钟或24小时有多少毫升或升血浆中的肌酐通过肾脏被清除，l此值称为内生肌酐清除值或肌酐清除率。应以患者的体表面积校正后的肌酐清除值报告。
(2)参考范围：i男性105±20ml／rain，l女性95士20ml／min。
(3)临床应用价值；HRS时肌酐清除率下降，lGFR<40ml／min或血清肌酐>133μmol／L是确定诊断的必备条件之一。Ⅰ型HRS患者在数日到2周内，lGFR较开始降低50％，l低于20ml／min。GFR对判断预后具有较好的意义。对68例无并发症的非氮质血症肝硬化患者进行GFR测定，l并随访180天，l其中21例GFR50～80ml／min者，l6个月病死率为24％；25例低于50ml／min者，l同期病死率为36％，l正常肾功能者同期病死率为9％。
在一般肾源性的肾功能障碍患者，lGFR对判断肾功能下降比较敏感，l可作为早期诊断指标。但GFR对早期诊断HRS有一定的局限。正常人内源性肌酐主要从肾小球滤过排泄，l不从或极少从肾小管排泌，l但在HRS时，l肌酐从肾小管排泌增加，l此时所测的GFR往往比真实的GFR高。对56例处于肾功能不全边缘的肝硬化患者测定肌酐清除率，l并与菊糖清除率比较，l血清肌酐浓度的敏感度为18％，l肌酐清除率的敏感度为74％；在菊糖清除率减退的患者，l有50％GFR值仍正常。
(4)标本要求：i24小时尿液，l留尿同时抽血，l分别测定血清肌酐和尿肌酐浓度；24小时尿液需准确留取。
(5)测定方法评价：i血液中肌酐显著增高时，l肾小管可分泌少量肌酐到尿中，l测定的肌酐清除率可高于实际的肾小球滤过率。不同体表而积对结果影响很大，l每个个体必须用此值校正结果。24小时尿液中肌酐浓度很高，l必须采用有足够检测上限的测定方法，l许多自动生化分析仪能自动将尿液标本减量测定，l或将尿标本前稀释后测定，l否则需手工稀释尿液。
【其他检验指标】
HRS常出现电解质和酸碱平衡指标的异常，l前者多表现为稀释性低钠血症，l常<130mmol／L，l血钾高低不一，l大多数偏低，l早期低血钾，l晚期为高血钾；酸碱平衡紊乱类似于AHF。HRS可同时合并或先后发生自发性细菌性腹膜炎和消化道大出血，l所以还会出现腹水检验异常、i红细胞和血红蛋白下降和大便隐血试验阳性等。
【检验综合应用评价】
在肝功能试验严重异常的基础上，l出现肾功能试验异常是HRS的诊断必备条件。血清肌酐>133μmol／L或GFR<40ml／min是确定HRS诊断的必备条件之一；Ⅰ型HRS患者在数日到2周内，l血清肌酐浓度较开始水平增加1倍，l并超过221μmol／L，lGFR较开始降低50％.低于20ml／min；但GFR对早期诊断HRS有一定的局限，l因为HRS时，l肌酐可从肾小管排泌，l故GFR假性偏高。尿蛋白增高但通常<0.5g／24h，l也是主要诊断标准之一。其次，l尿钠浓度下降，l通常4～10mmol／L，lFeNa可小于1％；尿液渗透压在HRS早期增高，l至少高于血浆100mOsm／L，l到渐渐接近血浆渗透压，l尿中可出现红、i白细胞等；血钠浓度小于130mmol／L。