一、i疾病概述
先天性非溶血性黄疸(nonhemolytic1jaundice，lcongebital)是一种由于遗传性缺陷致肝细胞对胆红素摄取、i转运、i结合或排泌障碍而引起的高胆红素症。按其血中潴留胆红素性质，l分为两类：i①未结合胆红素增高型，l有Gilbert综合征、iCrigler-Najjar综合征、iLucey-Driscoll综合征等；②结合胆红素增高型，l有Dubin-Johnson综合征和Rotor综合征。该类疾病临床上少见，l大多为小儿或青年期发病，l除少数未结合胆红素增高可引起胆红素脑病外，l共有的表现为家族性、i慢性、i非溶血性、i间歇性黄疸，l症状轻微或缺如，l一般健康状况良好，l无需治疗，l预后亦佳。
【病因和发病机制】
1.Gilbert综合征 临床相对较常见，l近年来由于健康检查的普及，l发生率较过去上升。系因肝细胞摄取游离胆红素障碍及微粒体内葡萄糖醛酸转移酶不足所致。
2.Crigler-Najjar综合征 系由于肝细胞缺乏葡萄糖醛酸转移酶，l致不能形成结合胆红素，l因而血中未结合胆红素浓度很高。Ⅰ型罕见，l系该酶完全缺如所致，l届常染色体隐性遗传，l可并发胆红素脑病，l预后很差。Ⅱ型(又称Arias综合征)少见，l系该酶部分缺乏所致，l为常染色体显性遗传，l病情较Ⅰ型轻，l胆红素脑病罕见。
3.Dubin-Johnson综合征有家族背景，l可能为常染色体隐性遗传，l因肝细胞对结合胆红素及其他有机阴离子(吲哚氰绿、iX线造影剂)向毛细胆管排泄障碍，l致血清结合胆红素增高，l但胆红素的摄取和结合正常。
4.Rotor综合征 为常染色体隐性遗传，l由于肝细胞摄取未结合胆红素和排泄结合胆红素均有先天性缺陷，l致血中结合胆红素增高为主。
5.Lucev-Driscoll综合征11又称暂时性家族性新生儿黄疸，l本病患儿有明显的高非结合型胆红素血症，l多发生胆红素脑病。其发生机制与患儿母亲在妊娠末3个月血浆中出现抑制葡萄糖醛酸转移酶的物质有关，l这种物质可能是类固醇类。
6.新生儿生理性黄疸是由于葡萄糖醛酸转移酶在新生儿出生时，l其活力仅为成人的10％，l以后随年龄增长而逐渐增加，l约于出生后2周才接近成人水平。加之新生儿肝细胞内非结合型胆红素的负荷增加以及肝细胞从血浆中摄取胆红素的能力不足(Y蛋白尚未完全发育)等。
7.母乳性黄疸 母乳内存在一种抑制患儿肝内葡萄糖醛酸转移酶的物质，l可能为孕二醇，l也可能为不饱和脂肪酸。
【临床表现】
1.Gilbert综合征 绝大多数系在青春期和青年期发现，l男性较多见。初诊时，l基本无症状，l系在体检或患其他病时发现，l以后由于黄疸引起的精神焦虑，l个别也有乏力、i消化不良，l肝区不适等症状。体征方面肝脾不肿大或肝刚扪及，l无慢性肝病的体征。黄疸轻微呈波动性，l常因疲劳、i应激、i饮酒、i感染、i高热和妊娠而增加。
2.1Crigler-Najjar综合征11Ⅰ型一般在出生后第1～4天出现黄疸,1并持续存在，l以致并发胆红素脑病，l出现明显的中枢性耳聋、i共济失调、i角弓反张、i肌肉痉挛等神经系统症状。绝大多数患儿于数月至15个月内死亡。少数存活者亦大多遗留神经发育迟缓、i动作失调等神经系统后遗症，l于儿童和青年期死亡。Ⅱ型可发生于婴幼儿和成人期，l其中约半数在1岁前已发现有黄疸。巩膜和皮肤黄染为主要表现.无特异症状，l也无皮肤瘙痒及肝脾肿大。虽然患者长期黄疸，l但无神经系统症状，l智力发育亦正常.很少发生胆红素脑病。
3.Dubin-Johnson综合征发现黄疸的年龄自4岁至76岁不等，l但以青年期发病居多。除有黄疸和尿色深以外，l可有腹痛(约80％，l大多为右上腹痛)、i乏力、i恶心、i呕吐等症状。一般症状轻微，l亦可能系对疾病焦虑而引起症状，l约20％无症状。部分病例可有肝大，l脾不大，l黄疸呈波动性，l可因妊娠、i手术、i剧烈劳动、i饮酒或感染而加深。
4.Rotor综合征 一般情况良好，l多无症状，l或偶尔有上腹痛，l乏力,1一般肝脾不大。通常在偶然情况下或体检时被发现，l多数于儿童和青年期发病。黄疸轻微，l常呈波动性，l可因疲劳、i情绪激动或感染而加深。由于尿胆红素阳性，l因而可出现尿色变深。本病并发胆囊结石症者较多。
5.1Lucey-Driscoll综合征 为一罕见疾病，l新生儿在出生后即出现严重的黄疸，l如不给予换血治疗，l则无一倒外地会出现胆红素脑病。无血型不配或感染等证据。生存的婴儿，l在第1个月内黄疸消退。
6.新生儿生理性黄疸 黄疸一般发生于生后第1周内，l多在生后2～4天进人高峰，l随后逐渐下降，l于生后5～7天消退。未成熟儿黄疸更深，l高峰在生后4～7天，l消退也晚，l然10天后黄疸就不多见，l偶可延到1～2个月。产前慢性窒息、i产伤引起颅内血肿、i饥饿、i低温及酸中毒等均可使新生儿黄疸更为加重。
7.母乳性黄疸 病婴于出生后7天血中未结合胆红素明显增高，l2～3周时达到高峰，l以后逐渐减退，l维持低水平约3～1O周。停哺人乳后.2～4天就能使黄疸迅速消退，l并于6～9天消失。如再喂哺人乳则又能重现黄疸，l但其程度较前减轻。预后较好。
【诊断和鉴别诊断】
1.诊断 各先天性非溶血性胆红素代谢缺陷疾病有如下临床特点。
(1)Gilbert综合征：i①有以上的临床表现；②血清胆红素升高，l以未结合胆红素增高为主，l常在25.7～51.3μmol／L(1.5～3.0mg／dl)之间，l最高不超过102.6μmol／L(6mg／dl)；③肝功能及肝活检无异常；④无溶血证据；⑤胆囊正常显影。
(2)Crigler-Najjar综合征：il型有①以上的临床表现；②胆红素浓度可高达340～770μmol／L(20～40mg／dl)，l90％为未结合胆红素；③无溶血现象；④胆汁无色、i无胆红素；⑤肝功能及肝活检正常；⑥对酶诱导剂苯巴比妥无效。Ⅱ型有①以上的临床表现，l病情较Ⅰ型轻；②血清胆红素浓度在102.6～342.0μmol／L(6～20mg／dl)，l胆红素脑病罕见；③胆汁色黄，l有胆红素；④肝功能及肝活检正常；⑤用苯巴比妥治疗可降低血清胆红素浓度。
(3)Dubin-Johnson综合征：i①有以上的临床表现；②血清胆红素一般不超过85.5μmol／L(5mg／dl)，l但可更高，l以结合胆红素升高为主；③尿胆红素阳性，l尿胆原也增加；④溴磺肽钠(BSP)排泄试验明显异常，l呈现双峰曲线；⑤胆汁排泄正常；⑥口服胆囊造影，l胆囊常不显影，l如显影亦甚暗淡，l静脉胆囊造影多数也不显影；⑦肝外观呈绿黑色(黑色肝)，l特别在腹腔镜及手术时观察甚为清楚；⑧肝活检组织检查见肝细胞内有弥漫性的棕褐色色素颗粒，l多在肝小叶中央区的溶酶体内。有些患者除肝细胞内有色素外，l尿液及脾内也曾出现有类似色素的存在。
(4)Rotor综合征：i①有以上的临床表现；②血清胆红素升高，l一般少于171μmol／L(10mg／dl)，l以结合胆红素升高为主；③BSP排泄试验异常，l未呈现双峰曲线；④胆囊造影大多正常，l少数可不显影；⑤肝活检正常，l无色素沉积。
(5)Lucey-Driscoll综合征：i①有以上的临床表现；②血清胆红素浓度为342～11026μmol／L(20～60mg／dl)，l均为非结合性；③尿内无胆红素；④无溶血证据；⑤如及时治疗，l预后良好。
(6)新生儿生理性黄疸：i除有以上的临床表现外，l尚须排除各种病理性黄疸，l在下列情况时应考虑不是生理性黄疸：i①生后头24～36小时出现黄疸；②血胆红素量每日增加85.5μmol／L(5mg／dl)以上；③足月新生儿(特别是没有危险因素者)的胆红素大于205.2μmol／L(12mg／dl)或未成熟儿大于171.0～239.4μmol／L(10～14mg／dl)；④黄疸持续时间10～14天以上；⑤黄疸消退后，l又重复出现或进行性加重；⑥结合胆红素值>34.2μmol／L(2mg／dl)或尿中出现胆红素；⑦肝脏肿大或(和)质地变硬；⑧其他：i如苍白、i呕吐、i食欲缺乏等。
(7)母乳性黄疸：i①有以上的临床表现；②血清胆红素升高，l以未结合胆红素增高为主；⑧无溶血证据；④肝功能及肝活检无异常；⑤如停止哺乳病情可逐渐减轻，l再次哺乳，l黄疸又可重现，l但其程度较前减轻。
2.鉴别诊断 新生儿生理性黄疸、i母乳性黄疸通过询问病史、i结合症状、i体征与实验室检查易于鉴别。其他主要的各先天性非溶血性胆红素代谢缺陷疾病的鉴别诊断，l见下表。
二、i检验诊断
(一)Gilbert综合征
【肝功能试验】
除血清间接胆红素轻度增高外，l其他常规肝功能均正常。血清TBIL一般<51.3μmol／L，l少数可高达102.6μmol／L;DBIL≤10％。胆红素水平呈波动性，l约1／3患者有时可正常。尿胆原不增加，l尿胆红素阴性。粪中粪胆原正常或轻度减少。
【特殊检验项目】
1.饥饿试验 每日摄人11674kJ(400kcal)热量的饮食，l48小时后测定血清间接胆红素，l本病患者可增高2～3倍，l而器质性肝病或溶血性黄疸患者的增高幅度较小。血清胆红素增高的机制与饥饿状态时脂肪分解增加使胆红素释放入血、i肠蠕动减慢使经肠肝循环的胆红素增加以及肝细胞内胆红素转动蛋白(如Z蛋白)和尿嘧啶核苷二磷酸葡萄糖醛酸(为胆红素结合反应中葡萄糖醛酸的供体)的减少有关，l而与胆红素-尿嘧啶核苷二磷酸葡萄醛酸转移酶(UGT)活性和肝细胞对胆红素的摄取无明确关系。
2.利福平试验 患者在非禁食状态或禁食12～24小时后给予利福平900mg口服，l4～6小时后测定血清TBIL浓度可明显增高。据报道，l在非禁食状态下血清TBIL增高>25.7μmol／L或在禁食状态下增高>32.5μmol／L，l对本病诊断的敏感性达90％～100％，l特异性达100％。
(二)Dubin-Johnson综合征
【肝功能试验】
血清TBIL常在34.2～85.5μmol／L，l可高达427.5μmol／L(25mg／dl)，l其中DBIL占26％～86％(平均60％)，l胆红素水平呈波动性，l偶可正常。少数患者空腹和餐后血清总胆汁酸水平可轻度增高，l其他常规肝功能一般正常。尿胆红素常阳性。
【特殊检验项目】
1.尿中粪卟啉以及尿粪卟啉Ⅰ和Ⅲ
(1)检测方法：i分定性方法和定量检测方法。
(2)参考范围：i24小时尿粪卟啉排泄总量为200μg，l其中粪卟啉Ⅰ约占25％，l粪卟啉Ⅲ约占75％。据李存保等人文献报道，l利用RP-HPLC测得尿粪卟啉总量参考范围为40.9～106.7μg／L，l尿粪卟啉Ⅰ为11.4～28.0μg／L，l尿粪卟啉Ⅲ为28.6～79.6μg／L，l尿粪卟啉Ⅰ和尿粪卟啉Ⅲ的比值为0.29～0.47。
(3)临床应用价值：i正常人体内有粪卟琳Ⅰ和粪卟啉Ⅲ两种粪卟琳异构体，l前者主要由胆汁中排泄，l后者主要由尿中排泄。Dubin-Johnson综合征时尿中粪卟啉总排泄量正常或较正常略高，l但粪卟啉Ⅰ与粪卟啉Ⅲ所占比例明显改变，l其中前者>80％，l后者<20％，l具有诊断价值。
2.磺溴酞钠清除试验(BSP试验)11磺溴酞钠(bromsul1phthalein1sodium，lBSP)早在1924年便被用作肝功能异常的检查试验。该物质静脉注射后，l迅速与血浆蛋白结合，l并被肝细胞摄取、i结合和排泄人肠道中。肝脏疾病时BSP滞留率升高，l可较好地反映肝脏功能，l尤其是用于Dubin-Johnson综合征的诊断及其与Rotor综合征的鉴别中，l价值很大。在DubinJohnson综合征时，l血清BSP浓度初期迅速降低，l在45～90分钟后再次上升，l呈双峰型，l这是由于结合BSP反流所致；而Rotor综合征时BSP从血浆中缓慢清除，l无再次上升现象，l故与Dubin-Johnson综合征不同。然而，l由于BSP注射至血管外有刺激性，l可发生局部刺激、i组织坏死和过敏等副作用，l偶可致死，l我国卫生部于1992年第18号令中已明文规定淘汰BSP试验。
(三)Roar综合征
1.胆色素和胆汁酸试验11血清TBIL一般在34.2～85.5μmol／L，l通常≤171μmol／L，l其中DBIL≥50％(平均60％)，l胆红素水平呈波动性，l也可正常。空腹和餐后血清总胆汁酸水平正常。尿胆红素常阳性。
2.尿中粪卟啉测定 本病患者尿中粪卟啉总量显著增多，l其中粪卟啉Ⅰ的比例增高，l约占65％，l但一般<80％，l借此可与Dubin-Johnson综合征相区别。
(四)Crigler-Najjar综合征
1.Crigler-Najjar综合征I型
(1)肝功能试验：i除血清间接胆红素显著增高外，l其余常规肝功能试验均正常。血清TBIL一般在256.5～855μmol／L甚至更高，l通常>342μmol／L，lDBlL≤10％；血清胆红素水平可波动，l冬天或伴随疾病时更高。尿胆红素阴性。粪中粪胆原显著减少。
(2)胆汁中胆红素成分分析：i胆汁呈无色或淡黄色，l仅含微量胆红素，l其中间接胆红素约占90％，lDBIL占10％，l且主要为单葡萄糖醛酸胆红素。
2.Crigler-Najjar综合征Ⅱ型
(1)肝功能试验：i血清TBIL一般在102.6～427.5μmol／L，l通常<342μmol／L.DBIL≤10％。禁食或有伴随疾病时TBIL可达684μmol／L，l也可随年龄增长而增高。其他常规肝功能试验均正常，l尿胆红素阴性粪中粪胆原减少。
(2)胆汁中胆红素成分分析：i与Crigler-Najjar综合征Ⅰ型不同，l胆汁中胆红素主要为DBIL，l约占70％，l而间接胆红素约占30％左右，l在直接胆红素中以单葡萄糖醛酸胆红素为主。
(五)Lucey-Driscoll综合征
血清胆红素增高达342～11111.5μmol／L,1主要为间接胆红素。其他肝功能包括尿胆红素、i肝活检、i血液细胞学和溶血试验均正常。
(六)新生儿生理性黄疸
1.周围血象均在正常范围。
2.尿中无胆红素，l尿胆素原一般不增多。
3.血清胆红素变化特点 主要是间接胆红素增高，l一般为102.6～136.8μmol／L。①成熟儿；脐血低于42.8μmol／L，l生后24小时内血清胆红素低于102.6μmol／L，l48小时内低于128.3μmol／L，l72小时内低于205.2μmol／L，l生后2～4天平均最高浓度为102.6μmol／L，l整个黄疸过程中很少超过205.2μmol／L。血清DBIL占TBIL的15％，l即不超过25.7μmol／L。血清胆红素增高速度每小时不超过8.55μmol／L，l每日增高不超过85.5μmol/L，l1周后血清胆红素不超过34.2μmol／L，l2周末即降至正常。②未成熟儿：i血清胆红素增高较晚、i较重和消退延迟，l血清胆红素增高出现于出生48小时后，l生后第4～7天平均最高值为171～205.2μmol／L，l但很步超过239.4～256.5μmol／L，l多于生后3～4周(很少超过6周)才降至正常水平。
4.其他肝功能试验正常。
(七)母乳性黄疸
血清胆红素中度增高，l最高不超过427.5μmol／L，l主要是间接胆红素。黄疸与母乳喂养有直接关系，l停服母乳6～9天则黄疸全消，l如再服母乳血胆红素升至34.2～51.3μmol／L，l即可确诊。其他肝功能、i肝活检、i血液细胞学和各种溶血试验均正常。