一、i疾病概述
胰岛素瘤(insulinom)即胰岛β细胞瘤。较少见，l但在胰岛细胞瘤中则为常见，l约占70％～75％。临床以反复发作的空腹期低血糖所引起的神经精神症状为其特征。瘤体80％以上为良性，l少数属胰岛β细胞增生，l另外10％左右为癌，l多见于中青年，l女性稍较男性多发。
【病因和发病机制】
胰岛素瘤主要含有β细胞，l分泌大量胰岛素，l加速葡萄糖的氧化、i降低肝内的糖原分解而导致低血糖。低血糖对全身的影响取决于血糖下降的速度，l神经系统特别是中枢神经系统对低血糖反应最为敏感，l如血糖突然下降时，l可使神经系统过度兴奋；如血糖持续降低，l可使脑细胞代谢降低而致抑制状态，l如反复发作和长时间低血糖，l则可使脑细胞退化，l造成不可逆的损害。
【病理】
多数为单发，l少数为多发。发生部位在胰头、i体、i尾约各1／3。表面光滑，l呈圆形或卵圆形，l边界清，l质地较正常胰组织略硬，l一般呈褐色或暗红色。肿瘤直径多数在1.0～2.5cm之间。有的患者症状并不是由肿瘤引起，l而是胰岛细胞增生所致。
【临床表现】
本病起病缓慢，l症状可出现于诊断前的许多年。主要为反复发作性低血糖。症状多于清晨、i空腹、i劳累或情绪紧张时发作，l早期每隔数日、i数周或数月发作一次，l日久则发作频繁而加剧。低血糖发作时可出现以下症状：i
1.交感神经兴奋症状 冷汗、i心悸、i苍白、i饥饿、i无力等，l系因低血糖致大量儿茶酚胺释放所致，l多见于早期轻症患者。
2.神经系统症状 头痛、i头晕、i视力模糊、i烦躁不安、i精神恍惚、i反应迟钝、i性格改变、i行为异常、i昏迷、i晕厥、i木僵、i肢体瘫痪等。系因低血糖致脑神经细胞代谢发生异常所致。
低血糖症的典型表现为Whipple三联征：i①自发性周期性发作低血糖症状，l每于空腹或劳动后发作；②发作时血糖低于2.8mmol／L；③口服或静脉注射葡萄糖后症状缓解。
【诊断和鉴别诊断】
Whipple三联征仅可证明低血糖，l不能明确病因。本病患者在低血糖时胰岛素不减少，l血糖<2.8mmol／L，l而血胰岛素>25μU／ml者应考虑本病。但须和其他引起高胰岛素血症鉴别，l如胰外肿瘤、i肝病、i自身免疫性低血糖等。鉴别诊断除详细分析病情外，l可做下列检查作为诊断依据：i①反复测定血糖，l可低至2.8mmol／L以下；②葡萄糖耐量试验可呈低平曲线；③饥饿试验，l48小时内可诱发症状；④甲苯磺丁脲(D860)耐量试验：i用于低血糖不明显时，l静脉注射后如为本病则血糖明显降低，l且恢复缓慢；⑤血胰岛素测定：i增高70％以上提示为本病；⑥其他如C肽测定等。目前应用经皮肝门静脉插管(PTPC)分段取血测胰岛素对诊断，l尤其对肿瘤定位有着重要作用。影像学诊断：iB型超声行术前检查，l效果不佳。术中B型超声检查对触摸不清的肿瘤诊断有帮助。CT、i磁共振成像和选择性动脉造影，l可显示直径大于1cm的肿瘤。
二、i检验诊断
由于胰岛素瘤分泌胰岛素亢进，l进而导致低血糖发作，l所以其检验指标主要为血清胰岛素、iC肽、i葡萄糖测定；当测定血糖和胰岛素不能确诊时，l可采用饥饿和运动试验以及促分泌物质激发试验，l利用试验时胰岛素分泌增加和(或)血糖下降，l来确定诊断。
【一般检验项目】
1.血清葡萄糖
(1)测定方法：i主要有葡萄糖氧化酶过氧化物酶法(GOD-POD法)和己糖激酶法(HK法)。
(2)参考范围和医学决定水平：i参考范围为空腹葡萄糖3.89～6.11mmol／L，l低血糖判断标准为<2.8mmol／L。
(3)临床应用价值：i空腹时低m糖发作是胰岛素瘤的特征性表现，l结合病史可考虑胰岛素瘤的诊断。1938年Whipple提出的胰岛素瘤三联征，l即典型的低血糖发作症状，l发作时血糖低于2.8mmol／L(50mg／dl)，l摄入葡萄糖可使症状迅速缓解。虽然这三联征可诊断任何原因引起的空腹低血糖，l但至今对胰岛素瘤的诊断仍具有重要意义。空腹血糖参考值范围较大，l有的患者一次测定可以在参考范围内，l因此需要反复多次测定才能检出低血糖。在低血糖症状发作时立即取血测定血糖要比测空腹血糖更具有诊断意义。近年来，l许多学者以空腹血糖低于2.12mmol／L(40mg／dl)作为诊断低血糖标准。
(4)测定方法评价：iGOD-POD法是卫生部临检中心推荐的常规方法，l方法精密度和准确度均较好，l操作简便。但一些还原性物质如尿酸、i胆红素、i维生素C、i谷胱甘肽及一些还原性药物，l可使测定结果偏低。HK法是血糖测定的参考方法，l精密度、i准确度比GOD-POD法好，l干扰少。
2.血清胰岛素
(1)测定方法：i竞争性放射免疫法。
(2)参考范围：i空腹胰岛素为5～25μU／ml。不同地区、i同一地区不同实验室所测结果有较大差异，l最好能建立自己实验室的参考值。
(3)临床应用价值：i胰岛素瘤患者血清空腹胰岛素多增高。因为患者分泌过量的胰岛素、i胰岛素原、i类胰岛素原等活性物质，l所以其空腹血清免疫反应性胰岛素(IRI)水平是比血糖更为直接的诊断依据。但外周血中的IRI含量往往受肿瘤的周期性分泌方式、i胰岛素代谢及其他脏器功能等多种因素的影响，l因此胰岛素值亦不能作为绝对的诊断依据，l只有直接测定门静脉血的胰岛素含量才具有更重要的意义。北京协和医院的经验表明，l单独测定外周血清IRI只有75％的患者高于正常，l如能在空腹或低血糖症状发作的同时测定血糖和胰岛素，l并计算胰岛素免疫活性(单位为μU／ml)与血糖(单位为mg／dl)的比值(IRI／G)，l则比单独测定血糖或胰岛素对诊断有更大的帮助。正常人IRI／G<0.3，l胰岛素瘤患者的IRI／G均>0.3，l只是对渡动于0.3左右的患者需多次测定，l并做进一步检查。
(4)测定方法评价：i由于胰岛素原与胰岛素有交叉免疫原性，l放射免疫法不能排除胰岛素原免疫交叉反应的影响，l故将此法测得的胰岛素统称为“免疫反应性胰岛素”(immunoreac1tive，lIRI)。本法仍是目前用于评价胰岛β细胞分泌活性的标准方法。近年来，l人们努力寻找特异性更强的测定胰岛素的方法，l采用与胰岛素原不起反应的抗体改良放射免疫法(radio-immunoassay，lRIA)。除RIA外，l尚有免疫放射法和酶联免疫吸附法等。此外，l溶血标本可使胰岛素测定结果偏低，l应注意避免标本溶血。
3.血清C肽
(1)测定方法：i竞争放射免疫法
(2)参考范围：i空腹C肽为0.6～3.8μg／L，l平均值1.82μg／L。不同地区、i同一地区不同实验室所测结果有较大差异，l最好能建立自己实验室的参考值。
(3)临床应用价值：i胰岛素瘤患者的血清C肽明显增加。胰岛β细胞同时释放等分子的胰岛素和C肽人血，lC肽仅10％被肝脏摄取，l代谢较慢，l在血中浓度恒定，l且C肽不受胰岛制剂和胰岛素抗体的干扰，l因此可真实反映β细胞的分泌功能。在低血糖发作时可用于鉴别是内源性还是外源性胰岛素所致。胰岛素瘤手术切除后，l血清C肽的再次升高，l提示胰岛组织的残存。
(4)测定方法评价：iC肽与胰岛素原之间有共同的抗原性，l所有C肽抗体均与胰岛素原有交叉反应，l故在临床应用中应考虑到这一点。试剂盒质量对于准确测定C肽十分重要。不同厂家试剂盒的测定值有明显差异，l有时空腹值相差1倍。故各实验室应根据所用试剂盒建立本实验室的参考值。
【特殊检验项目-功能试验】
1.饥饿和运动试验
(1)试验方法：i患者第一天晚餐前测定血糖，l晚餐后禁食，l次晨8时测定血糖、i胰岛素。如无明显低血糖，l继续观察，l并每4小时测定血糖和胰岛素1次。禁食期间一旦出现低
血糖反应，l立即测定血糖和胰岛素，l并进食或静注50％葡萄糖液60ml，l终止试验。如禁食24小时仍无低血糖发作，l在测定第24小时血糖和胰岛素后继续禁食，l并运动2小时。可每12小时加2小时的适量运动。如此反复观察72小时，l在低血糖症状出现时立刻取血测定血糖和胰岛素，l并静脉注射葡萄糖液终止试验。计算各次IRI／G。
(2)结果判定：i出现低血糖反应并经测定血糖证实低血糖者为试验阳性。IRI／G参考值为<0.3。
(3)临床应用价值：i当有较典型的胰岛素瘤的三联征，l但长期处于发作间歇期且测定空腹血糖和胰岛素不能确诊时,1可考虑在医疗监护下做本试验。72小时的饥饿是诊断本病敏感而可靠的方法，l胰岛素瘤患者绝大多数在饥饿24小时内出现试验阳性且IRI／G>0.3。
(4)方法学评价：i本方法适用于各种原因不明的低血糖症，l但严重器质性疾病、i营养不良者禁用。试验中应密切观察，l注意安全。试验方法各地不尽一致，l但不影响试验结果。
2.促分泌物质激发试验
(1)试验方法：i受试者空腹采取静脉血测定葡萄糖和胰岛素作基础对照。在2分钟内静脉注入1g甲苯磺丁脲(D860)液。注药后第1小时内每15分钟、i第2～3小时每30分钟测定血糖和胰岛素，l并在最初15分钟内每5分钟加测血清胰岛素。出现低血糖症状时，l立即取血测定胰岛素浓度及葡萄糖，l然后静脉注入葡萄糖中止试验。
(2)结果判定和临床应用价值：i出现以下情况提示胰岛素瘤。
1)血清葡萄糖F降至基础水平的65％以下或<1.6mmol／L(30mg／dl)。
2)静脉注射甲苯磺丁脲后2分钟内血糖明显下降，l并且血糖下降至212mmol／L(40mg／dl)以下，l历时3小时以上。
3)初15分钟内血清胰岛素增高至195μU／ml，l或较持久升高，l30分钟时较基础值增加50μU／ml，l40分钟时增加25μU／ml，l60分钟时增加15μU／ml。
胰岛素瘤患者的胰岛素分泌虽然对低血糖不很敏感，l但对有些促胰岛素分泌的物质较敏感。这些试验是基于胰岛素瘤患者对这些物质的刺激有分泌大量胰岛素的反应，l从而引起血糖水平下降，l当空腹血糖结果模棱两可，l难于诊断时，l这些试验是有帮助的。
(3)试验方法评价：i除甲苯磺丁脲(D860)试验外，l促分泌物质激发试验还包括胰高糖素试验、i亮氨酸或精氨酸试验、i促胰液素试验、i钙激发试验等。甲苯磺丁脲(D860)试验是使用最久的典型的刺激试验，l亦较其他试验常用。但这类试验禁止用于一些严重营养不良、i肝病、i晚期恶性肿瘤及氮质血症的患者。
【检验综合应用评价】
空腹血糖低和血清胰岛素增高以及低血糖发作时的血糖和胰岛素水平，l是诊断该病最有价值的检验指标。对于部分不能确诊的病例，l需进行功能试验来辅助诊断。