一、i疾病概述
血管活性肠肽瘤(vasoaetive1intestinal1peptide1tumor)是胰岛D1细胞的良性或恶性肿瘤，l由于D1细胞分泌大量血管活性肠肽(vasoactive1intestinal1peptide，lVIP)而引起严重水泻、i低钾血症、i胃酸缺乏或胃酸过少，l故又称为WDHA或WDHH综合征(watery1diarrhea，lhypokalemia，laehlorhydria1orhypochlorhydria1syndrome，lWDHA／WDHH综合征)。此综合征由Vcrner和Morrison于1958年首先描述，l因此还被命名为Verner-Morrison综合征。
1966年Matsumoto根据本病呈霍乱样腹泻，l又将本病称为胰性霍乱。已证实本病患者胰腺肿瘤主要分泌大量肠血管活性肽(VIP)，l故又名为肠血管活性肽瘤(VIP)瘤。
【病因和发病机制】
由于多数患者血浆VIP含量明显升高，l故目前认为本病主要是由VIP分泌过多所致。VIP为28个氨基酸残基组成的肽类物质。正常情况下VIP进入外周循环前已被灭活，l故外周血浆水平极低。过多的VIP具有逆转肠道吸收过程，l对抗电化学电位差引起氯化物和碳酸氢钠分泌。VIP激活小肠，l大肠细胞膜上的cAMP，l胞内cAMP含量剧增，l可高达基础水平的20～40倍，l并使细胞浆钙离子含量增高导致肠道分泌增高，l使大量的水分、i碳酸氢钠和钾离子的丢失。由于低血容量引起继发性醛固酮增多症，l更加剧结肠内钾离子的丢失，l最终临床上患者出现水样腹泻及代谢性低钾高氯性碱中毒。体内试验已证明VIP可致腹泻。正常人外源滴注VIP10小时以上，l使血中VIP浓度达到VIP瘤患者的血浓度水平，l即发生持续6～7小时的严重水样腹泻。
VIP可抑制食物、i组胺和五肽促胃液素等促进胃酸和胃蛋白酶分泌的作用，l可能是通过壁细胞附近生长抑素释放从而间接抑制分泌的结果，l并促进胃窦部生长抑素分泌而调节促胃液素分泌，l故伴有低酸乃至无酸。
VIP能引起肝糖原分解、i血糖升高，l与胰升糖素有协同作用，l故部分本病患者可出现糖耐量降低，l乃至糖尿病症状。肿瘤切除后血糖可恢复正常，l支持糖耐量降低是与VIP有关。VIP对血管平滑肌有显著松弛作用，l可使血管扩张、i血流增加，l同时增加心肌收缩力和心排血量，l故患者有时可出现由于血管扩张所致的皮肤潮红等；有时又可有异位分泌血清素过多所致的发作性潮红类似的临床表现。
【临床表现】
该病较少见，l患者多为中年人。确诊前症状常已持续数月乃至数年，l文献报道最长腹泻史已达4年后方获确诊。
1.水泻 长期而严重的霍乱样水泻是本病的特点。80％患者每天粪量超过31000ml，l一般在31000～61000ml之间，l最高者可达101000ml，l大便呈淡茶样。初起时，l多数病例的腹泻呈间歇性发作；在非发作期，l大便量较步，l呈半液体状。随肿瘤的长大，l腹泻呈持续性并可引起危及生命的电解质紊乱。如肿瘤为恶性，l腹泻多是持续性。因严重腹泻可导致脱水及体重减轻，l急性发作期体重每天可减轻几千克，l同时引起肌无力、i嗜睡、i恶心、i呕吐。约20％患者可伴腹部痉挛性疼痛。有时腹泻可短期缓解，l同时伴上述症状改善。
2.电解质和酸碱平衡紊乱 几乎全部病例均有低血钾，l是腹泻时从粪中丢失大量钾离子而引起。急性发作期从大便大量丢失钾，l血清钾常<3mmol／L，l严重病例血清钾可低至2mmol／L以下，l伴有心律失常和肢体麻痹。长期低血钾使肾小管空泡样变性，l肾脏浓缩功能减退，l造成缺钾性疾病，l甚至肾衰竭而死亡。
3.低胃酸与无酸11是本病特征之一，l因此本病患者均不伴有消化性溃疡。这是与促胃液素瘤最突出的不同点.其机制是由于VIP抑制促胃液素。肿瘤切除后，l胃酸分泌恢复正常。近年报道部分患者胃酸可轻度降低，l甚至正常。因此有作者将“胃酸缺乏”(achlorhydria)这一项去掉，l改为碱中毒(alkalo1sis)，l仍为WDHA综合征，l但含意为水样泻、i低血钾、i碱中毒综合征。
4.其他
(1)糖尿病或糖耐量试验异常：i半数以上病例有糖尿病表现或糖耐量试验异常，l但很少见有严重糖尿病者。糖代谢异常的可能原因：i①肝脏门脉内VIP增高使肝糖原分解加强；②VIP能刺激升糖素分泌增加；③继发于长期低血钾，l使胰岛素分泌减少；④低血钾使机体对胰岛素不敏感。
(2)高钙：i约25％～75％的病例在发作期有病因不明的高血钙症。对部分患者进行甲状旁腺素测定发现该激素浓度正常或降低，lVIP瘤切除后高血钙症即消失。高血钙症原因可能为：i①VIP促进溶骨所致；②VIP瘤分泌一种类甲状旁腺素。极少数病例可合并甲状旁腺肿瘤或甲状旁腺增生，l即多发性内分泌腺瘤病1型(MEN-1)，l故对VIP瘤切除后仍有高血钙症者应进一步检查甲状旁腺，l以免漏诊。
(3)低血镁：i由于严重腹泻，l使大量镁离子从大便中丢失，l患者常有低血镁同时伴有高血钙症，l则不易引起抽搐，l在补钾治疗后，l使神经肌肉恢复了正常的应激性常可加剧抽搐，l应予注意。
(4)皮肤表现：i约20％患者有皮肤潮红，l这是VIP扩张血管后的表现，l其中部分是由于血清素分泌过多而同时见发作性面额部潮红。也可见结节状红斑、i风疹样皮疹，l皮肤色素沉着。
【诊断和鉴别诊断】
1.有临床表现，l如慢性反复发作大量水样腹泻，l伴有低钾时，l应考虑到本病的可能。
2.同胃泌素瘤鉴别时，l后者存在有胃酸分泌过多，l伴有顽固性溃疡的临床表现，l本病胃酸缺乏，l除非接受过激素治疗，l一般无溃疡表现。
3.本病VIP测定多在11000ng／L1以上，l部分患者PGE。也高达11000ng／L以上。
4.这类患者80％有胰腺肿瘤的存在，l直径在2～3cm以上，l因此B超、iCT、i血管造影等对肿瘤定位有意义。
本病需要同下列能引起分泌性腹泻的疾病鉴别，l如胃泌素瘤、i甲状腺髓样癌、i嗜铬细胞瘤、i类癌、i系统性肥大细胞增多症等。①上述疾病的腹泻均无本病严重；②有各自的特殊临床表现；③可分别测得血浆促胃液素、i降钙素、i去甲肾上腺素、i5-羟色胺、i组胺等的增高，l但血浆VIP不高。
二、i检验诊断
由于血管活性肠肽(vasoactive1intestinal1peptide，lVIP)具有逆转肠道吸收过程，l使大量的水分、i碳酸氢钠和钾离子丢失，l并可抑制胃酸等分泌，l还引起肝糖原分解。所以其临床检验指标异常主要表现在粪便常规异常、i血清钾下降、i胃酸下降和血糖增高等，l并且可检测到血清VIP增高。
【一般检验项目】
1.血清血管活性肠肽(VIP)
(1)测定方法：i放射免疫法。
(2)参考范围：i0～190ng／L。
(3)临床应用价值：i空腹血清VIP水平高于200ng／L对诊断VIP瘤综合征具有重要意义，l许多患者在11000ng／L以上。有些患者VIP水平常有波动，l所以在水样泻发作时测定很重要，l同时应多次测定。
2.粪便常规检验 患者大便呈分泌样腹泻，l每日大便量至少大于1L，l腹泻与饮食无关，l禁食48～72小时后大便量仍在500ml／d以上；大便为水样，l无脓血，l大便中含有大量K+、iNa+、iHCO-13等电解质，l渗透压与血浆相似，l大便pH偏碱性或中性。
粪便常规检验方法参见第一章第二节消化性溃疡的检验诊断。
3.血清钾
(1)测定方法：i常采用离子选择电极法(ISE法)。
(2)参考范围：i3.5～5.3mmol／L。
(3)临床应用价值：i所有血管活性肠肽瘤患者均有不同程度的低钾血症，l93％的患者血钾<2.5mmol／L。由于患者大量水泻，l大量钾从肠道丢失；另外VIP还可刺激血管紧张肽原酶释放，l引起继发性醛固酮增高症，l而进一步加重了低血钾。
(4)测定方法评价：i用于血钾测定的方法有：i原子吸收光谱法、i火焰发射光谱法、i离子选择电极法、i酶法及化学比色法等。火焰光度法虽然测定变异系数相对较大，l安全性较差，l但仍然是血钾测定的参考方法。离子选择电极法重复性好、i快速、i安全，l目前在实验室中广泛应用。此外，l溶血标本由于红细胞内钾离子大量释放到血中，l而使结果偏高，l采血时应避免溶血。
4.胃酸分析 由于VIP抑制了促胃液素的分泌，l绝大部分患者胃酸分泌减少，l甚至无胃酸分泌。
胃液分析方法参见本章第一节胃泌素瘤的检验诊断。
5.血清葡萄糖 半数以上病例有糖尿病表现或糖耐量试验异常，l但很少见有严重糖尿病者。
【其他检验项目】
1.血气分析11VIP瘤患者可有代谢性酸中毒，l是由于肠道HCO-13,1大量丢失所致。
2.血清钙 约25％～75％的病例在发作期有病因不明的高血钙症。手术切除后高血钙症即消失。
3.血清镁 由于严重腹泻，l使大量镁离子从大便中丢失，l患者常伴有低血镁。
【检验综合应用评价】
诊断本病的检验指标主要有粪便性质检查和血清VIP测定，l血清VIP增高是诊断该病的必要条件，l结合其分泌性腹泻的性质，l可做出诊断。