一、i疾病概述
原发性蛛网膜下腔出血(subarachnoid1hemorrhage,1SAH)是多种病因所致脑底部或脑及脊髓表面血管破裂的急性出血性脑血管病。
【病因及发病机制】
本病病因有多种，l凡能引起脑出血的病因均能引起本病，l但以颅内动脉瘤、i动静脉畸形、i高血压动脉硬化症、i脑底异常血管网(Moyamoya1disease)和血液病等为常见，l其中颅内动脉瘤和动静脉畸形(AVM)最为多见。有9％～30％的患者找不到出血原因，l可能是微小动脉瘤或AVM破裂后血块形成而不留痕迹，l或是出血由静脉系统或脊髓血管引起。其他少见的病因包括垂体卒中、i霉菌性动脉瘤、i颅内肿瘤、i结缔组织病、i脑血管炎症、i血液病、i凝血机制障碍、i抗凝治疗并发症等。动脉瘤好发于脑底动脉环的大动脉分支处，l以Willis环的前半部较多见。动静脉畸形多位于大脑半球大脑中动脉分布区。
当血管破裂血流人脑蛛网膜下腔后，l引起一系列病理生理改变：i血液刺激痛觉敏感结构引起剧烈头痛，l颅腔内容物增加，l压力增高，l并继发头痛。继发脑血管痉挛是因为出血后血凝块对围绕血管壁的机械刺激，l血液释放的血管活性物质如氧合血红蛋白、i5-HT、i血栓烷A2和组织胺等刺激。另外，l大量凝血块沉积于颅底，l部分凝集的红细胞还可堵塞蛛网膜绒毛间的颗粒，l使脑脊液的回吸受阻，l可发生急性交通性脑积水，l使颅内压急骤升高，l进一步减少了脑血流量，l加重了脑水肿，l甚至导致脑疝形成。
【临床表现】
各年龄均可发病，l以青壮年多见。部分患者可有反复发作的头痛史。SAH的临床表现主要取决于出血量、i积血部位、i脑脊液循环受阻程度等，l多在情绪激动或用力等情况下急骤发病。
1.头痛与呕吐 突发剧烈头痛、i持续不能缓解或进行性加重。呕吐、i颜面苍白，l全身冷汗。如头痛局限某处有定位意义，l如前头痛提示小脑幕上和大脑半球(单侧痛)、i后头痛表示后颅凹病变。
2.意识障碍和精神症状多数患者无意识障碍，l但可有烦躁不安。危重者可有谵妄，l不同程度的意识不清乃至昏迷，l少数可出现癫痫发作和精神症状。
3.脑膜刺激征青壮年患者多见且明显，l伴有颈背部痛。老年患者、i出血早期或深昏迷者可无脑膜刺激征。
4.其他临床症状如低热、i腰背腿痛等。亦可见轻偏瘫，l视力障碍，l少数可有局灶性神经功能缺损的征象，l如轻偏瘫、i失语、i动眼神经麻痹等，l眼底可见玻璃膜下出血和视乳头水肿等。此外还可并发上消化道出血和呼吸道感染等。
5.SAH发病后的主要并发症包括再出血、i脑血管痉挛、i急性非交通性脑积水和正常颅压脑积水等。①再出血：i是患者致残、i致死的主要原因，l病死率可达70％～80％，l首次出血后48h和第5天～11天为高峰。临床表现为：i在经治疗病情稳定好转的情况下，l突然发生剧烈头痛、i恶心、i呕吐、i意识障碍加重、i原有局灶症状和体征重新出现等。复查脑脊液为鲜红色；②血管痉挛：i又称迟发性缺血性障碍。通常发生在出血后第1周～2周，l表现为病情稳定后再出现神经系统定位体征和意识障碍，l因脑血管痉挛所致缺血性脑梗死所引起。腰穿或头颅CT检查无再出血表现.TCD和脑血管造影能确定诊断；③急性非交通性脑积水：i指SAH后1周内发生的急性或亚急性脑室扩大所致的脑积水，l机制主要为脑室内积血，l脑脊液吸收障碍所致。临床表现主要为剧烈的头痛、i呕吐、i脑膜刺激征、i意识障碍等，l复查头颅CT可以诊断；④正常颅压脑积水：i出现于SAH的晚期，l表现为精神障碍、i步态异常和尿失禁。
6.头颅CT检查，l安全敏感，l可显示蛛网膜下腔内高密度影。脑血管造影(DSA)是诊断颅内动脉瘤最有价值的方法，l可以显示动脉瘤的位置、i大小、i与载瘤动脉的关系、i有无血管痉挛等。经颅超声多普勒(TCD)动态检测颅内主要动脉流速是及时发现脑血管痉挛的最灵敏的方法，l可用于继发脑缺血的监测。
【诊断和鉴别诊断】
本病诊断较易，l如突发剧烈头痛及呕吐、i面色苍白、i冷汗、i脑膜刺激征阳性以及血性脑脊液或头颅CT见脑池和蛛网膜下腔积血等。少数患者，l特别是老年人头等临床症状不典型，l可能表现为腰骶部疼痛等，l应注意避免漏诊，l及时腰穿或头颅CT检查可明确诊断。
除和其他脑血管病鉴别外，l还应与下列疾病鉴别：i①脑膜炎：i有发热等全身毒血症状，l发病有一定过程，l脑脊液呈炎性改变。②脑静脉窦血栓形成：i多在产后发病或病前有感染史或血栓前状态，l脑膜刺激征阴性，l脑脊液一般无血性改变。
二、i检验诊断
SAH辅助检查首选CT检查，lDSA及TCD有助于病因诊断。若CT扫描不能确定SAH临床诊断，l腰穿行脑脊液检查可为SAH诊断提供重要依据；其他检验项目如血常规、i凝血功能和肝功能等检查有助于寻找其他出血原因。
【一般检验项目】
1.血常规
(1)检测方法：i自动血液细胞分析仪法。
(2)标本：iEDTA-K2抗凝全血或皮肤采末梢血。
(3)参考范围：i见第一章第一节表1-1-1。
(4)临床诊断价值和评价：iSAH部分患者初期外周血中白细胞可增高，l且多伴核左移现象。园SAH伴脑血管痉挛的患者外周血白细胞明显增高.因此动态检测外周血白细胞计数可早期发现SAH后脑血管痉挛.为改善患者预后创造条件。近年研究显示，l白细胞参与了脑血管病的许多病理生理环节，l外周血白细胞升高与脑损伤程度及近期预后密切相关，l是患者预后不良的标志之一。
2.脑脊液常规
(1)脑脊液压力：i发病后腰椎穿刺脑脊液压力绝大多数升高，l多在2.0kPa～2.9kPa(204mmH2O～296mmH2O)，l甚至高达3.0kPa(306mmH2O)以上，l也有个别患者由于血块
阻塞了蛛网膜下腔而脑脊液压力降低。
(2)外观：i呈现血性脑脊液，l血色深浅因出血多少而不同，l小量出血可使脑脊液微混，l出血较多则呈粉红色或鲜红色，l且腰穿最初流出的液体和最后流出的液体颜色深浅一致，l这可与穿刺误伤椎管内静脉丛相区别。SAH后第1h腰穿脑脊液可见均匀的红细胞，l无凝块。出血后2h，l红细胞破坏，l出现氧合血红蛋白，l离心后上清夜呈红色或橘红色，l且对联苯胺起反应。起病24h后由于氧合血红蛋白降解为胆红素，l脑脊液呈黄红色或黄色，l迅速凝固的血性脑脊液多为腰穿损伤出血。
(3)红细胞计数：i连续观察脑脊液通常有红细胞逐渐减少，l脑脊液中红细胞消失时间长短不一，l约在6天～20天左右，l凡病情重、i年龄大、i有心血管疾病、i高血压及持久性神经体征者红细胞消除慢。
(4)白细胞计数：i在出血后不久，l白细胞与红细胞计数相称，l每700个红细胞有1个白细胞。由于脑膜对血液刺激的炎症反应，l出血后数小时非炎症性白细胞即出现，l2天～3天达高峰，l可高达0.5×109／L，l在炎症反应的早期多为中性粒细胞及淋巴细胞，l1周左右中性粒细胞消失，l脑脊液变黄，l可见含铁血黄素吞噬细胞。
(5)脑脊液蛋白测定：iSAH的脑脊液中蛋白含量增高，l可达1.0g／L，l是由于红细胞溶解释放出血红蛋白与出血后渗出反应。出血后8天～10天蛋白量增高最多.以后逐渐下降。
(6)葡萄糖及氯化物：i多在正常范围内。
(7)pH；SAH后脑脊液中乳酸增加导致pH降低(7.21～7.41)，l有人认为pH值低于7.3以下者预后较差。
3.脑脊液铁蛋白 铁蛋白可分为H亚基和L亚基，lL亚基在肝、i脾和血清中较多，l而H亚基在心、i肾、i胰和胎儿组织中较多。在许多肿瘤患者血清中发现H亚基，l类似于胎儿组织，l故可视为一种癌胚蛋白。
(1)检测方法：i常用化学发光法和放射免疫法。
(2)标本：i脑脊液。
(3)临床诊断价值和评价：iSAH时血液流至蛛网膜下腔，l红细胞破坏后，l铁蛋白释放至脑脊液，l使脑脊液铁蛋白含量增高。SAH脑脊液铁蛋白含量在起病3天～7天开始逐渐增高，l至2周达高峰，l第3周有所下降。在发病3天内，lCT、i脑脊液检查发现红细胞的阳性率高，l脑脊液铁蛋白的阳性率低，l故在发病初期应首选CT、i脑脊液这两项检查。起病1周后，lCT、i脑脊液红细胞阳性率逐渐下降，l而脑脊液铁蛋白含量在1周后始逐渐明显增高，l脑脊液铁蛋白的检测可弥补后期CT、i脑脊液红细胞检查阳性率低的不足。因此，l在起病1周后应考虑把检测脑脊液铁蛋白作为诊断SAH的重要方法。轻型SAH患者脑脊液铁蛋白也有增高，l因而对症状轻、i病史较长、i出血量少、i错过早期脑脊液红细胞检测和CT检查机会或CT阴性的SAH患者应考虑做脑脊液铁蛋白的检测。脑脊液铁蛋白在Hunt分型各型间比较有显著差异，l病情越严重，l铁蛋白含量越高，l故铁蛋白的检测可作为衡量病情轻重和出血量的参考指标。
4.脑脊液清蛋白／血清清蛋白比值
(1)检测方法：i溴甲酚绿(BCG)法。
(2)标本：i脑脊液、i血清。
(3)参考范围：i新生儿<Z5，l一个月<15，l6个月～15岁<5，l15岁～40岁<7.40岁～60岁<8
(4)临床诊断价值和评价：i脑脊液清蛋白／血清清蛋白比值的检测是反映脑膜、i血脑屏障损害程度的指标，lSAH时脑表面血管破裂，l脑膜损伤，l血液清蛋白进入脑脊液，l使脑脊液清蛋白／血清清蛋白比值明显增大。脑脊液清蛋白／血清清蛋白比值在起病3天开始增高，l第1周～2周在较高水平，l第3周有所下降。脑脊液清蛋白／血清清蛋白比值在Hunt分型各型间比较有显著差异，l病情越严重，l比值越高，l因此脑脊液清蛋白／血清清蛋白比值的检测可作为衡量病情轻重的参考指标。
(5)方法学评价和问题
1)血清清蛋白测定方法主要是溴甲酚绿(BCG)法和溴甲酚紫(BCP)法.1985年WHO将BCG法作为推荐方法。适用于手工操作、i自动化仪器，l但必须严格控制反应时间。
2)溴甲酚紫法兼有溴甲酚绿法的主要优点，l但是BCP与牛、i猪等动物血清清蛋白反应性较与人的反应性低，l显色浅，l因而无法使用动物来源的质控血清；另外发现该法测定血透治疗患者、i肾移植患者等的血清清蛋白偏低，l因此其应用受限。免疫学测定法和电泳法特异性较好，l但是成本较高或费时较多。
【特殊检验项目】
1.神经元特异性烯醇化酶(NSE)
(1)检测方法：i时间分辨荧光免疫分析法、i放射免疫法。
(2)标本：i血清。
(3)临床诊断价值与评价：i动态检测SAH患者血清NSE的含量，l发现病情较轻的Hunt分级Ⅰ、iⅡ级的患者，l在发病3天内血清NSE与对照组相比没有显著差异；在第5、i7天时较对照组轻度升高。而Ⅲ、iⅣ、iⅤ级的患者在所有检测时间点均显著升高，l其高峰值出现在第2周，l说明血清NSE可以反映SAH患者的病情严重程度及其演变过程。血清NSE与患者的预后相关，l在血清NSE极度升高的患者，l其预后差，l血清NSE较低者预后较好。
2.脑脊液一氧化氮(NO)
(1)检测方法：iELISA法。
(2)标本：i脑脊液。
(3)临床诊断价值和评价：iNO作为一种血管活性物质可以通过激活蛋白激酶使细胞内钙池释放，l引起血管舒张。脑血管痉挛的发生率及其严重程度与蛛网膜下腔积血量明显相关。而脑脊液中NO浓度的降低与症状性脑血管痉挛的发生与持续时程相一致，l说明其浓度变化与脑血管痉挛有关。出血后1周内脑脊液NO的平均浓度随脑脊液中红细胞计数的增加而明显降低。患者脑脊液中红细胞数越高其NO浓度越低，l而血管痉挛的发生率越高。
3.内皮素(ET)
(1)检测方法：i放射免疫法(RIA)。
(2)标本：i10％EDTA-K2130μl和400IU抑肽酶40μl抗凝血血浆。
(3)参考范围：i(37.26±6.47)pg／ml。
(4)临床诊断价值和评价
1)多数研究表明，lET在SAH疾病的进展中起到重要的作用，l特别是与脑血管痉挛(CVS)及疾病的好坏等都有密切联系。
2)ET作为一种内源性致病因素，l在SAH疾病的发展中及CVS的发生中起到重要作用，l监测SAH患者血浆中ET含量变化，l对SAH疾病的发展、i转归及预后的推测等均有指导意义。
4.蛋白激酶C(PKC)
(1)检测方法：i凝固法、i发色底物法。
(2)标本：i109mmol／L枸橼酸钠抗凝血血浆。
(3)临床诊断价值和评价：iPKC是一种钙／磷依赖性蛋白激酶，l广泛存在于各种细胞中。正常情况下，lPKC几乎都以无活性的形式存在于胞浆中，l当受到外界刺激时，l移位激活而发挥其作用。最近的研究发现，lPKC在SAH后迟发性CVS中起至关重要的作用。SAH后蛛网膜下腔血凝块中的脂质过氧化物12-HETE可抑制二酯酰甘油(DAG)的分解代谢，l从而使DAG聚积，l引起PKC的激活。PKC是血管收缩过程中重要的信号传递系统，l它的激活可使多种离子通道磷酸化而发挥生理作用，l包括激活电压依赖性Ca2+通道，l抑制K+通道，l这些均可引起血管收缩。同时，lPKC激活后还可与其他信号传导通路，l包括肌球蛋白轻链激酶、iNO、i细胞内Ca2+、i即刻早期基因、i酪氨酸激酶及其底物丝裂素激活的蛋白激酶相互影响。这一PKC信号网络系统对SAH后CVS的形成和持续存在起重要作用
5.纤维蛋白原
(1)检测方法：iClauss法(凝血酶法)、i免疫法、i比浊法。
(2)标本：i109mmol／L枸橼酸钠抗凝血(抗凝剂：i血=1：i9)。
(3)参考范围：i成人2g／L～4g／L，l新生儿1.25g／L～3g／L。
(4)临床诊断价值和评价：iSAH患者存在一过性血浆Fg水平升高，l其高峰在发病后7天，l随后下降，l提示SAH后凝血系统被激活，l造成血液短暂高凝状态。另外，lSAH后脑血管痉挛患者血浆Fg水平明显高于无脑血管痉挛者，l且升高早、i恢复晚、i持续时间长，l说明Fg水平增高是SAH后脑血管痉挛的危险因素。抗纤溶药物使凝血块吸收缓慢及脑血管痉挛后脑组织缺氧、i酸中毒、i内皮细胞损伤等所致的内源性凝血系统进一步激活，l可能是SAH后脑血管痉挛患者血浆Fg水平持续升高的主要原因。
6.纤溶酶原激活物抑制剂1活性(PAl-1：iA)
(1)检测方法：i发色底物法。
(2)标本：i109mmol／L枸橼酸钠抗凝血血浆(抗凝剂：i血=1：i9)。
(3)参考范围：i(6.4±2.6)U／ml。
(4)临床诊断价值和评价：iSAH患者存在着血液的高凝状态，l患者的血浆PAI-1浓度明显升高、i活性增加，l且与其病情严重程度和脑血管痉挛的严重程度呈正相关，l并随着时间
的推移，l浓度水平呈明显上升的趋势。SAH时血管内皮细胞释放PAI-1，l更重要的是SAH急性期脑组织损伤造成血中凝血酶含量升高，l刺激血管平滑肌细胞分泌PAI-1，l故血中PAI-1增多。随病程延长、i病情稳定、i脑组织损伤减轻，l血中凝血酶活性下降，ltPA、iPAI-1及D-D改变逐渐恢复，l至SAH后14天～21天恢复到生理状态。
7.组织型纤溶酶原激活物活性(tPA：iA)
(1)检测方法：i发色底物法。
(2)标本：i109mmol／L枸橼酸钠抗凝血血浆。
(3)参考范围:10.3U／ml～0.61U／ml。
(4)临床诊断价值和评价：iSAH急性期tPA：iA显著降低，l并随病程延长而逐渐恢复到生理状态。由于tPA主要由血管内皮细胞合成释放，l与纤维蛋白有高度亲合性，l而脑膜、i蛛网膜、i破裂和未破裂的动脉瘤均含有tPA，l故SAH时应激反应、i脑膜刺激、i动脉瘤或血管破裂均可造成tPA释放增多，l进入血液。血中增多的tPA，l一方面因与过多的纤维蛋白及交联纤维蛋白结合发挥生理作用而被消耗，l另一方面血中游离的tPA被升高的PAI：iA所抑制并形成复合物，l故血中tPA：iA下降。
(5)方法学评价和问题：i采血时最好不用止血带，l加压后会引起tPA进人血液。取血后尽快在低温分离札浆。标本必须酸化处理，l否则受纤溶酶原激活剂抑制物(PAI)的影响较大。
8.D-二聚体(D-D)
(1)检测方法：i胶乳凝集法或酶联免疫吸附试验法。
(2)标本：i109mmol／L枸橼酸钠抗凝血血浆。
(3)参考范围：i阴性或<0.25mg／L。
(4)临床诊断价值和评价：i急性期D-D水平显著升高，l并随病程延长而显著降低，l至吸收期降至正常水平。血中D-D变化规律能代表其纤溶活性的变化规律，l故监测血中D-D水平可作为临床合理应用抗纤溶药物的指标。
(5)方法学评价和问题
1)待检血浆用枸橼酸钠、iEDTA-K2和肝素等抗凝剂均可，l但抗凝剂量不应超过血液总体积的10％。
2)待检血浆在室温保存8h或4℃可保存4天，lD-D含量基本不变，l若需长期保存，l可置-20℃保存，l临检时置37℃水浴中快速复融。
3)每测一次标本均要重新制作标准曲线，l且标准曲线的r值大于0.99方可认为此曲线成功。
4)在加样时，l第一份标本和最后一份标本的加入时间间隔不能超过15min。
5)若标本的D-D含量超过标准曲线的线性范围上限，l将标本作适当稀释后再作测定，l结果必须乘以稀释倍数。
6)D-D胶乳凝集法及金标法，l测定方便，l但不能定量。
9.细胞因子
(1)白细胞介素6(IL-6)
1)检测方法：i放射免疫法(RIA)。
2)标本：i血清、i脑脊液。
3)临床诊断价值和评价；IL-6是由212氨基酸组成的糖蛋白，l具有多种生物活性，l是细胞终末分化并产生抗体所必需的细胞因子，l多种细胞均可产生IL-6。抗体在免疫应答过程中产生大量IL-6或基因表达异常导致一系列疾病的发生。SAH组血清及CSF1IL-6水平显著高于对照组，l表现为出现时间早，l升高的程度与出血量多少、i病情严重程度有关；CSF的IL-6水平高于血清.且持续时间长，l因此检测IL-6水平对疾病的早期预测、i出血量和病情演变有一定临床价值。
(2)白细胞介素8(IL-8)
1)检测方法：iELISA法、iRIA法。
2)标本：i血清、i脑脊液。
3)临床诊断价值和评价：iIL-8是细胞趋化因子家族中一个主要组成成员，l其主要作用是参与各种炎性过程中中性粒细胞的聚集和活化，l通过趋化作用来调节免疫和炎症反应。在SAH中，lIL-8含量随病情变化而变化，lHunt-Hess分级Ⅲ～V级患者血浆IL-8含量在同一时间点均高于Ⅰ～Ⅱ级者，l且下降缓慢。SAH后病理过程与免疫和炎症有关，l并且病情越重炎症因子水平越高，l预后可能越差。
4)方法学评价和问题：iIL-8生物学检测主要基于它对中性粒细胞的趋化作用，l因此，l用常规的中性粒细胞的趋化实验，l如琼脂糖法、iBoyden小室法，l通过测定中性粒细胞的迁移距离而测定IL-8的活性。该法虽能反映IL-8的生物活性，l但有如下缺点：i①难以精确定量；②特异性差，l需要通过抗体阻断实验区分IL-8和其他趋化因子的效应；③操作繁杂，l不适用于大批量临床标本。
(3)肿瘤坏死因子α(TNF-α)
1)检测方法：iRIA法、iELISA法。
2)标本：i血清、i脑脊液。
3)临床诊断价值和评价：i在SAH中，lTNF-α含量随病情变化而变化，lHunt-Hess分级Ⅲ～V级患者血浆TNF-α含量在同一时间点均高于Ⅰ～Ⅱ级者，l且下降缓慢。SAH后病理过程与免疫和炎症有关，l并且病情越重炎症因子水平越高，l预后可能越差。
4)方法学评价和问题：iTNF的检测有3H-TdR掺人法、iMTT比色、i染料摄人法、iELISA法、i乳酸脱氢酶释放法、iNAG微量酶反应比色法、i生物发光法与比色法等多种。在免疫学测定TNF方法建立之前.临床与研究均以3H-TdR掺人法、i染料摄入法与MTT比色法为常用，l目前则较多采用ELISA法。正常情况下血清中几乎测不出TNF的存在，l但某些疾病(如类风湿、i肿瘤、i肾移植后等)的患者，l其外周血中可测到微量的TNF。测TNF常常测定外周血单个核细胞在体外被诱生的TNF。
10.心钠素(ANP)
(1)检测方法：i放射免疫法(RIA)。
(2)标本：i取卧位，l采空腹肘静脉血2ml，l置于含30μl10％的EDTA-K2和5μl抑肽酶的抗凝试管中。
(3)参考范围：i(95.2±11.9)pmol／L。
(4)临床诊断价值和评价：i自198l年Bold等第一次发现ANP以来，l人们认识到人类ANP主要有α、iβ、iγ三种类型，lγ-ANP是体循环中的主要存在形式，l由28个氨基酸构成，lβ-ANP是α-ANP的直接前体。外周ANP主要分布于心房，l并以右心房为主。中枢神经系统ANP分布较广泛，l但不均衡，l以下丘脑和隔区分布最多，l其次为第三脑室前腹侧区(AV3V)及室旁结构，l上述区域与中枢性水电解质平衡和血压恒定调节有关，l血脑屏障使中枢与外周的ANP分成两个独立系统。在SAH早期，l血浆ANP浓度增高，l是正常的4倍～7倍，l1周后逐渐下降，l2周后恢复正常。另外，l血浆ANP浓度的异常变化与SAH后的低钠血症(HN)、i脑血管痉挛(CVS)及预后关系密切。
【应用建议】
1.疑SAH时，l建议首选检验组合项目：i血常规+脑脊液常规+脑脊液铁蛋白+脑脊液清蛋白／血清清蛋白比值+出凝血常规(PT、iAPTT、iFIB、iTT)。
2.SAH初诊后，l建议进一步检验组合项目；D-D+tPA+PAI-1+NSE+IL-8+IL-6。
3.其他项目可根据其临床诊断价值和评价合理选取。