一、i疾病概述
单纯疱疹病毒性脑炎(herpes1simplex1virus1encephalitis，lHSE)是由单纯疱疹病毒(herpes1simplex1virus，lHSV)引起的中枢神经系统的感染性疾病，l病变最常累及大脑颞叶，l额叶及边缘系统.引起脑组织出血性坏死和／或变态反应性脑损害，l故HSE又称为急性坏死性脑炎或出血性脑炎。HSE是急性脑炎中最常见和最严重的一种类型。大约30％～70％是致命的，l存活下来的患者大部分遗留严重的神经系统功能异常。
【病因及发病机制】
单纯疱疹病毒属DNA病毒，l可分为2个抗原亚型：i单纯疱疹病毒Ⅰ型(HSV-Ⅰ)和单纯疱疹病毒Ⅱ型(HSV-Ⅱ)。流行病学的资料显示95％的成人HSE由HSV-Ⅰ引起。HSV-Ⅱ常引起脑膜炎，l但也可以引起急性脑炎，l通常发生在新生儿，l与母亲的生殖器疱疹病毒感染有关。HSE病变可遍及全脑而且非对称性，l约有半数的病例病变仅限于一侧，l即使两侧大脑半球均有病变，l也是一侧病变较严重。以额时的眶面、i颞叶的内侧面、i岛叶、i扣带回及梅马为主。
病灶好发于额叶及颞叶可能与病毒进人中枢的路径有关。HSV-Ⅰ一般是通过呼吸道或唾液传播，l原发感染多在儿童或青少年期，l当时可以不出现临床症状，l或仅表现为咽炎或呼吸道症状。初发感染后，lHSV-Ⅰ潜伏在三叉神经节，l一旦有机体免疫功能低下，l非特异性刺激可激发病毒再活化，l故约70％的HSE起因于内源性病毒的活化，l仅约25％的病例由原发感染所致。病毒沿三叉神经到达颅底脑膜，l侵及额叶眶面及颞叶的内侧而而导致脑炎。也有动物实验证明，l病毒经嗅神经到达额叶的眶面而后到达颞叶。另外，lHSE位于颞叶，l可能与该处的神经元有较强的易感性或有其特异性感染受体有关。
【临床表现】
1.临床症状 在世界各地散发，l全年均可以发病。无性别差异，l发病年龄呈两极现象，l发病高峰为5岁～30岁和50岁以上。多为急性发病，l约1／4有口唇疱疹病史，l病后体温可高迭38℃～40℃，l典型病例病程发展可分4期。
(1)前驱期：i表现为非特异性症状，l如发热、i咽痛、i头昏、i肌痛，l疲乏、i食欲不振、i腹泻和上呼吸道感染的症状，l此期持续1天至数天.一般不超过2周。
(2)早期：i精神异常表现突出，l其主要表现为神志淡漠、i缄默症、i躁动不安、i定向力障碍、i记忆力下降或丧失、i幻觉、i行为异常、i谵妄等。记忆力障碍很少被识别，l但在疾病的恢复期，l当患者从昏睡或昏迷中苏醒过来，l会表现得比较明显。精神异常的出现系病变易损害颞叶、i额叶和边缘系统之故，l此时易误诊为精神分裂症或癔症。
(3)中期：i主要表现为大脑功能障碍，l如惊厥、i抽搐、i偏瘫、i偏盲、i意识障碍、i大小便失禁，l去皮层强直。约1／3患者可持续全面性和部分性痫性发作，l典型复杂部分性发作提示颞叶及额叶受损。可出现多种形式的抽搐，l表现为全身性的癫痫大发作，l或局灶性癫痫发作，l但较少出现癫痫持续状态。
(4)晚期：i患者昏迷加深，l出现瞳孔不等大，l对光反射减弱或消失，l眼肌麻痹，l视乳头水肿，l一侧或两侧的颞叶通过天幕裂孔形成脑疝，l在数天内导致呼吸衰竭。
2脑电图表现 在高波幅慢波的背景上颞叶和额叶出现局灶性尖波并呈周期性出现等异常改变。
3.影像学表现 头颅CT扫描可以发现典型的改变，l在颞叶内侧及额叶底面可见低密度病灶，l有时在病灶中可见出血灶，l但在发病5天内CT扫描可以正常。MRI较CT敏感，l在疾病早期即可发现病变区域的长T1长T2异常信号，l注射增强剂后强化，l对本病的诊断帮助很大。
【诊断和鉴别诊断】
1.诊断 由于本病的病情一般都较严重，l而且发展迅速，l敞早期尽快地做出诊断非常重要。诊断标准可以参照以下几项：i①口唇或生殖器疱疹史，l急性起病，l出现发热、i精神异常、i癫痫发作、i意识障碍和早期局灶性神经系统损害体征；②脑脊液白细胞数增多或出现红细胞，l糖和氯化物正常；③脑电图显示弥漫性异常，l以额、i颞区为主；④CT或MRI发现颞叶内侧、i额叶底面病灶，l或伴出血；⑤病毒分离、iPCR检测、i急性期与恢复期脑脊液抗体滴度可做出病原学诊断。
2.鉴别诊断
(1)化脓性脑膜炎：i患者有全身感染中毒症状，l脑脊液检查细胞数明显增高，l而且以中性多形核细胞为主，l疱疹病毒抗体阴性，l多经抗生素治疗而愈。
(2)急性出血性白质脑炎：i为中枢神经系统脱髓鞘病中最急最重的一种类型，l表现为发热、i在数天内出现各种神经系统体征直至昏迷，l预后可能更为恶劣。脑脊液检查细胞数增多，l以中性多形核细胞占优势，lCT或MRI显示脑内多发病灶伴出血，l但病灶主要位于白质内可资鉴别。
(3)流行性乙型脑炎：i发病急，l有明显的季节性，l伴发热、i抽搐发作和不同程度的意识障碍。脑脊液中细胞数和蛋白质轻至中度增高，l血清和脑脊液中乙脑抗体阳性。脑电图为弥漫性异常改变。颅脑CT和MRI检查均无特异性发现。
二、i检验诊断
HSE诊断有一定的困难，l脑电图异常及影像学表现可以协助诊断，l但确诊有赖于血清和脑脊液的病毒免疫学及病毒分子生物学检查。
【检验项目】
1.血常规
(1)检测方法：i自动血液细胞分析仪法。
(2)标本：iEDTA-K2抗凝全血。
(3)临床诊断价值和评价：i急性单纯疱疹病毒感染后，l外周血白细胞数轻度升高，l以中性粒细胞为主。白细胞数升高不是单纯疱疹病毒脑炎的特异指标，l生理性因素和大部分细菌性感染、i尿毒症、i烧伤、i手术后、i传染性单核细胞增多症、i白血病等都有不同程度的白细胞升高。
2.脑脊液常规
(1)外观及压力：iHSE时，l脑脊液压力增高，l外观清亮或微显混浊，l重症病例可见脑脊液黄变。
(2)细胞计数及分类：i细胞数一般为(50～100)×106／L，l可高达11000×106／L，l以淋巴细胞为主。
(3)蛋白质测定：iHSE患者脑脊液蛋白正常或轻度增高，l通常为0.8g／L～2.0g／L。
(4)葡萄糖及氯化物测定：i脑脊液葡萄糖和氯化物含量正常。
3.单纯疱疹病毒抗体
(1)检测方法：i可用补体结合试验、i血凝抑制试验、iELISA等方法检测抗单纯疱疹病毒IgM和IgG抗体。
(2)标本：i血清、i脑脊液。
(3)参考范围：i正常人血清和脑脊液抗单纯疱疹病毒抗体阴性。
(4)临床诊断价值和评价：i测定单纯疱疹病毒IgM特异性抗体，l可以作出早期诊断。单纯疱疹病毒IgG特异性抗体为既往感染的指标。诊断HSE需要血和脑脊液的抗体测定，l可根据下列标准作出诊断：i①病程中2次及2次以上抗体滴度呈4倍以上；②单份脑脊液抗体滴度大于1：i80；③单份血清／脑脊液抗体滴度≤40。但也有持不同观点的：i认为由于单纯疱疹病毒感染3周～4周后才产生单纯疱疹病毒抗体(IgM或IgG)，l不能达到早期诊断的目的。
(5)方法学评价和问题：i补体结合试验和血凝抑制试验影响因素多，l不能区分IgM和IgG，l故不能作出早期诊断。日前临床上常用捕获法ELISA检测单纯疱疹病毒IgM以早期诊断HSE。实验中先用μ链血清包被微孔，l用以捕捉血清标本中的IgM类抗体，l再加人特异性病毒抗原及酶标抗体以证实特异性IgM的存在，l具有高度的敏感性和特异性。
4.单纯疱疹病毒抗原
(1)检测方法：i免疫荧光(IF)法，l免疫酶法(1EA)、i酶联免疫吸附试验(ELISA)。
(2)标本：i脑活检标本(免疫荧光技术和免疫酶法)、i脑脊液(ELISA)。
(3)参考范围：i阴性。
(4)临床诊断价值和评价：i脑脊液或脑活检标本中检出单纯疱疹病毒抗原是诊断HSE的早期指标。
(5)方法学评价和问题：i免疫荧光技术和免疫酶法有较高的敏感度，l但都需要脑活检标本，l临床应用有一定限制.ELISA具有高度的敏感性和特异性，l检测的标本是脑脊液，l故临床上应用较多。
5.脑脊液HSV-DNA
(1)检测方法：iPCR直接扩增HSV-DNA。近年来，l在普通PCR技术的基础上，l又先后发展了多元巢式PCR，lPCR后的实时荧光微芯片杂交分析和PCR产物的微芯片电泳分析，l使诊断技术更加快速、i便捷、i自动化。
(2)标本：i脑脊液。
(3)参考范围：i阴性。
(4)临床诊断价值和评价：iPCR扩增检测HSV-DNA适用于早期检测诊断，l具有极高的敏感性和特异性。有免疫缺陷的患者血清学实验可阴性，l临床表现亦不典型，lPCR检测HSV-DNA尤其重要。现已有报告用荧光定量PCR法(FQ-PCR)定量检测脑脊液中HSV-DNA，l由于采用荧光技术和闭管检测，l，l避免了交叉污染；同时采用实时检测技术，l所得值和原始模板数量完全呈线性相关，l定量准确率极高。为临床实验室确定HSV感染提供了可靠的技术保证。FQ-PCR对HSE的临床诊断、i治疗方案选择、i提高疗效、i防止复发有较大指导意义。
【应用建议】
1.脑脊液常规和生化为必检项目，l借此有助于鉴别细菌性、i结核性及真菌性脑膜炎。
2.HSE确诊申请检验项目
(1)脑脊液中的HSV抗原检测，l若脑脊液中HSV抗原为阴性则可排除HSE。
(2)血和脑脊液中HSV抗体检测，l血与脑脊液HSV抗体比值小于40：i1有诊断价值；或第二、i三次测定脑脊液HSV抗体比第一次呈4倍以上阳性亦可诊断，l要求两次检验间隔一周以上。
(3)脑脊液中的HSV-DNA检验亦可早期确诊，l标本最好为第二周内采取。