(一)疾病概述
神经梅毒为苍白密螺旋体(梅毒螺旋体)感染神经系统所引起的疾病。分为先天性与后天性梅毒两类。先天性梅毒系母体内的梅毒病原经胎盘传给胎儿所致，l后天性梅毒患者通过性行为感染给对方。
【病因及发病机制】
梅毒螺旋体是一种苍白密螺旋体，l外形似螺旋状纤维，l长为6μm～20μm，l宽为0.25μm～0.3μm，l呈8个～12个排列均匀的螺旋。其种系发生高于众多细菌，l能感染人体。梅毒是一种性传播疾病，l传染源是患者，l梅毒螺旋体可以直接通过破损的皮肤或粘膜感染人体。进入人体后可导致螺旋体血症，l并可通过血液循环进人子宫，l导致母婴感染或因共用注射器而引起血源性传播。
梅毒螺旋体侵入机体后，l潜伏3个～18个月，l逐步侵人中枢神经系统，l神经梅毒的基本病理改变是脑(脊)膜的炎症和小动脉的血管内膜炎。若2年未侵及中枢神经系统者，l累及中枢神经的概率为5％，l若5年后脑脊液检查为阴性者，l则中枢神经梅毒的可能为1％。神经梅毒最早受累的部位为脑膜，l约有1／4的梅毒患者可累及该部位，l但多数没有症状，l仅由腰椎穿刺予以证实。此时的病理改变为脑脊膜的炎症和小动脉的血管内膜炎，l主要是脑脊膜的淋巴细胞和浆细胞浸润，l小血管周围炎性细胞浸润。
临床病理显示，l脑膜动脉血管病变主要是淋巴细胞和浆细胞浸润滋养血管和外膜，l最终累及中一大动脉的血管中层，l滋养血管闭塞影响血管平滑肌和中层弹力纤维，l纤维组织增生，l血管管腔逐渐狭窄，l最终引起血栓形成，l该病理损害类型为间质型。随病程的延长，l螺旋体逐步侵及脑实质，l导致脑、i脊髓的神经元变性、i脱失和胶质增生，l也可引起组织局限性肉芽肿样损害，l无明显脑(脊)膜和小血管的炎症，l此为实质型损害。血管的改变可使管壁增厚、i闭塞而产生脑梗死的症状，l亦可因累及中、i大动脉弹力层而形成梅毒性夹层动脉瘤。麻痹性痴呆患者的皮质中可找到螺旋体，l脊髓痨患者则脊髓脊膜和血管的炎症继发脊神经后根和脊髓后素纤维变性。
【临床表现】
临床神经梅毒可以归为脑膜血管型梅毒、i脑实质性梅毒、i无症状性神经梅毒和先天性神经梅毒。
1.脑膜血管型梅毒 广泛的脑(脊)膜炎症和血管内膜炎是脑膜血管梅毒的共同发病基础，l因此脑膜血管梅毒可以出现变化诸多的临床表现。
临床以慢性脑膜炎为主，l常见间歇性头痛、i头晕和记忆力下降等智能障碍；局灶性神经症状和体征，l表现瘫痪、i失语、i癫痫发作、i视野缺失、i感觉缺失、i吞咽困难、i前庭功能异常(眩晕、i眼震、i呕吐)和多种脑干综合征等。影响脑脊液循环可引起颅内压增高和脑积水。
有时可出现急性梅毒性脑膜炎，l包括持续低热、i持续性轻-中度头痛、i畏光、i中-重度颈强直。颅底脑膜累及和继发于颅内压增高可以引起脑神经麻痹(第3、i6、i7、i8)。脑膜型梅毒常可累及血管，l以脑动脉炎为主，l表现为闭塞性血管病变。随不同部位的血管阻塞出现相应的局灶症状。CT和MRI检查可以显示病变累及的区域，l如病变范围广泛或部位不典型，l应考虑除外脑膜梅毒的可能。
脊髓的脊膜血管梅毒比较少见，l主要是梅毒性脊髓脊膜炎和急性梅毒性横贯性脊髓炎的表现。梅毒性脊髓脊膜炎常常呈逐渐进展的肢体无力，l或下肢无力发展成四肢瘫痪，l临床瘫痪多不对称，l有不同类型的感觉障碍(尤其是位置觉和振动觉)和大小便失禁。体格检查可见下肢肌力下降、i肌强直和深反射亢进，l有时引出踝阵挛和病理反射阳性而腹壁反射消失。梅毒性横贯性脊髓炎多发生在未经合理治疗的梅毒患者，l以影响胸段脊髓为多见，l临床表现为急性弛缓性瘫痪、i胸段感觉平面和小便潴留。不完全性脊髓损害较多见，l往往在后期可呈现痉挛性截瘫、i病理反射阳性或有布朗-塞卡综合征。
脑膜梅毒患者可以有急性神经性听力丧失，l通常与其他脑神经麻痹伴发存在，l临床表现为耳聋伴有耳鸣，l可以是单侧或双侧，l有波动性，l有时可以出现眩晕。
梅毒性脑膜炎亦可并发急性视神经炎，l但更常见的为单独发生在继发性神经梅毒中。临床表现为视力急剧减退，l可在1周内视力完全丧失，l而前驱期可出现单眼或双眼不同程度的疼痛。或伴发虹膜炎、i球后葡萄膜炎和脉络膜视网膜炎。
2.脑实质性梅毒 梅毒螺旋体直接侵袭神经组织并破坏组织结构，l导致脑实质的神经梅毒发生，l神经病理研究发现大脑广泛萎缩变性和神经细胞丧失。它可伴发于脑膜血管梅毒，l多数不单独发生。临床主要有两种类型：i麻痹性痴呆和脊髓痨，l症状多样，l且可以重叠发生，l此时则称为脊髓痨性麻痹性痴呆。
(1)麻痹性痴呆：i单纯麻痹性痴呆是苍白密螺旋体侵犯大脑导致脑膜脑炎的结果。在未经正确治疗的梅毒患者中，l呈慢性、i缓慢进展(延续数年之久)的疾病过程者，l多数在初次感染后15年～30年死亡。在抗生素广泛应用前，l有资料估计5％～10％的患者被误诊为精神病。1965至1970年国外有学者报道，l住院精神患者中，l10％发现有晚期梅毒的依据，l怀疑为麻痹性痴呆。
麻痹性痴呆是神经和精神症状的综合表现，l常常与继发性脑膜血管梅毒的其他表现伴发。沿用“麻痹性痴呆”仅仅是方便记忆，l临床实质是以伴随精神病特征的进展性痴呆，l其主要的临床表现归纳为“PARESIS”，l人格改变、i虚构和夸大妄想等精神症状尤其突出。体格检查可见瞳孔对光反应迟钝，l最后进展成阿一罗氏瞳孔，l瞳孔缩小并且固定、i无对光反应、i对阿托品反应不完全，l但是调节反应正常；视力一般不影响，l如视力改变提示视神经受损或脉络膜累及。
(2)脊髓痨：i在1／3未经治疗的神经梅毒患者中，l可以发生脊髓痨(或称运动性共济失调)，l发病的时间比其他类型神经梅毒晚(约在感染后40年～50年间)，l一般在感染后15年～30年发病。其病程多样化，l损害可以不完全或呈进展性，l或完全损害导致脊髓功能衰竭。脊髓痨属于梅毒的晚期阶段，l青霉素治疗将无法逆转组织病理损害。
脊髓痨最特征性的临床表现是“闪电样疼痛”，l常常发生在肢体的远端，l呈严重的刺痛、i放射痛，l历时几分钟，l可以间歇数天或数周，l反复发作。此种疼痛可以发生在身体各个部位，l如在腹部则易疑为外科急腹症的疼痛。脊髓痨的闪电样痛可伴有感觉过敏，l确些部位可以因轻微的刺激即可引起闪电样剧痛而称之为“触发点”。
脊髓痨主要损害脊髓的后柱，l导致临床患者的振动觉和位置觉丧失，l尤其是在疾病后期，l可表现为宽步基、i摇摆步态、i闭目难立征阳性；因触痛觉损害而反复损伤关节导致Charcot关节炎，l表现为关节肿大、i不稳定，l但无炎症、i无疼痛；足底表面可发生穿通性溃疡(无痛性、i营养障碍性)。由脊神经根引起下肢腱反射丧失，l而浅反射和肌力可以正常。脊髓痨可以伴发脑神经异常表现，l阿-罗氏瞳孔几乎见于所有病例，l视神经萎缩亦很常见。阳痿和膀胱功能失调主要缘于脊髓神经根损害，l表现为小便淋漓或小便潴留，l肛门括约肌弛缓和膀胱排空不全。动眼神经麻痹和神经性耳聋经常出现在神经梅毒的晚期，l可以伴或不伴自主神经功能紊乱。
(3)梅毒瘤：i梅毒瘤是一种胶质样病理损害，l损害的中央组织凝固性坏死，l周围炎性细胞浸润，l主要由单核细胞、i巨细胞和浆细胞包绕。中枢神经系统的梅毒瘤并不常见，l但是在未经治疗的病例中可以出现。临床主要表现为颅内占位性病变的特点，l好发部位以梅毒性脑膜炎临近部位为多。
3.无症状性神经梅毒 临床无神经系统症状和体征，l脑脊液有异常发现而且分离出梅毒螺旋体的病例定义为无症状性神经梅毒，l它只能依靠实验室诊断。可以人为分成早期(4年内)和晚期(4年以上)两个阶段，l未经治疗的无症状性神经梅毒发展成晚期有症状的神经梅毒的机率尚不清楚。有资料表明，l早期脑脊液螺旋体阳性病例的病理解剖发现神经梅毒不足40％，l晚期无症状性神经梅毒常常在已确诊多年的老年梅毒患者中发现。
4.先天性神经梅毒先天性神经梅毒罕见。在梅毒未经彻底治疗的母亲生出的新生儿中，l出现类似成人梅毒的临床表现，l可以是无症状性神经梅毒或梅毒性脑膜炎。后者多发生在出生后1年～2年，l脑膜血管性梅毒在出生2年发生，l在出生6年～25年后可发生麻痹性痴呆和脊髓痨。先天性神经梅毒类似后天获得性梅毒，l临床表现多样化，l病程可以反复波动。
先天性梅毒性脑膜炎类似于新生儿脑膜炎，l常无先兆表现，l急性起病。表现为颈抵抗、i囱门突起、i颅腔扩大和脑神经麻痹(动眼、i展和而神经)；并发交通性脑积水、i精神发育迟滞、i失明和耳聋。先天性脑膜血管梅毒类似于其他血管炎和闭塞性动脉内膜炎，l但是因为仅仅影响小血管.而不表现为纯粹的中风样症状，l如轻偏瘫和偏盲。
先天性麻痹性痴呆(或称少年性麻痹性痴呆)类似获得性麻痹性痴呆，l好发在青春期，l人格缺陷、i夸大了青春时期易变的性格特征，l如违拗、i易怒、i漠不关心和健忘等情感表现，l同时常可伴有脉络膜视网膜炎和视神经萎缩。先天性脊髓痨类似获得性脊髓痨，l几乎绝大数病例有视神经异常，l但是闪电样疼痛则较少见。
【诊断和鉴别诊断】
根据梅毒接触史、i临床表现和梅毒的血清学试验进行诊断。不洁的性接触史在诊断中甚为重要，l在询问此类病史时应充分说明其利害关系、i尊重患者人格并按医疗道德规范予以保密。阿-罗瞳孔、i肢体闪击样疼痛和内脏危象等临床表现对诊断均有一定意义。血清学检查中，l康氏反应及华氏反应较常用，l但可出现假阳性，l胶金试验特异性较差.唯荧光梅毒螺旋体吸附试验和梅毒螺旋停动试验的敏感性及特异性均高，l有重要诊断价值。目前神经梅毒已不多见，l偶需与其鉴别。如慢性脑膜炎症，l当须考虑结核与真菌感染。脊髓损害须与脊髓压迫症相鉴别。智能减退须与中毒、i老年性痴呆、i多发性脑梗塞等各种器质性脑病相鉴别。
(二)检验诊断
神经梅毒由苍白密螺旋体感染引起，l实验室直接镜检检出即可确诊。但病原直接检出非常困难，l通常采用检测其产生的抗体的方法进行过筛性检验。现代分子生物技术可以快速、i准确的检出苍白密螺旋体。
【一般检验项目】
脑脊液常规
1)腰穿指征包括：i神经或眼病表现、i三期梅毒(如主动脉炎、i树胶肿、i虹膜炎)、i治疗失败、iHIV感染伴有RPR滴度>1：i32或伴有神经表现以及先天梅毒。
2)神经梅毒患者脑脊液压力稍增高，l外观清晰。细胞数增高为(100～300)×106/L，l其中淋巴细胞显著增多，l有少量浆细胞和单核细胞。蛋白含量增高(0.4g／L～2g／L)，l葡萄糖含量减低或正常，l氯化物正常。
3)脑脊液细胞计数和总蛋白量的增加属非特异性变化，l当有活动的神经梅毒存在时，l脑脊液白细胞计数常增高。因此，l脑脊液白细胞计数也常常是判断疗效的敏感指标。
【特殊检验项目】
1.病原体直接镜检
(1)检测方法：i暗视野显微镜检查法、i活体组织检查法、i多功能显微诊断仪。
(2)标本：i脑脊液或脑活检标本。
(3)参考范围：i正常人梅毒螺旋体镜检阴性。
(4)临床诊断价值和评价：i直接观察分泌物中的梅毒螺旋体，l如见到运动活泼的苍白螺旋体可直接诊断梅毒，l是最特异、i最准确的诊断方法，l但灵敏度低。
(5)方法学评价和问题：i暗视野显微镜检查不仅操作简单，l且经济、i快速，l但此法对晚期及隐性梅毒或口腔病灶标本不适用。活体组织检查梅毒螺旋体常用银染色法，l可查见梅毒螺旋体，l呈黑褐色。银染色的阳性结果需谨慎解释，l因为类似梅毒螺旋体的其他物质易混淆。活体组织检查法中标本、i抗血清质量以及操作技术等方面影响均可能导致假阴性结果。多功能显微诊断仪是近年来国外开发的一种综合相差对比、i暗视野及偏振光的可变投影显微镜，l其特点是待检查标本不需染色及任何加工处理，l而是将“活的”真实的样品直接进行观察，l具有直接、i方便、i快速的优点。但整套仪器价格昂贵，l很难普及到各个梅毒检测实验室。
2.非密螺旋体抗原血清试验
(1)检测方法
1)性病研究实验室试验(VDRL)：i该试验所用的抗原是从牛心中提取的有效成分心磷脂、i卵磷脂及胆固醇。梅毒螺旋体在破坏组织的过程中，l释放出抗原性心磷脂，l它能刺激机体产生抗体，l称为反应素。反应素能与牛心的心磷脂抗原特异结合。卵磷脂是为了加强心磷脂的抗原性，l胆固醇可增强抗原的敏感性。
2)不加热血清反应素试验(USR)：i本试验采用的是改良的性病实验室抗原。将该抗原用稀释液稀释后离心沉淀，l于沉淀中加人EDTA、i氯化胆碱和防腐剂。EDTA可使抗原在半年内不变性，l氯化胆碱可起化学“灭活”作用(灭活补体)，l因此，l血清可不必加热灭活。抗原不必每天配制，l在4℃～8℃冰箱中可保存6个月。试验时，l将1滴血清(约50μl)滴于玻片漆圈中，l再加1滴抗原悬液于血清中。混匀振动4min。先用肉眼，l再用100倍显微镜观察抗原颗粒或凝集沉淀。
3)快速血浆反应素试验(RPR)：i此法的原理基本上与USR相同，l唯抗原吸附于炭粒上，l凝集时易观察。
(2)标本：i最好同时采取脑脊液与血清标本。
(3)参考范围：i正常人VDRL、iRPR、iUSR、iTRUST呈阴性。
(4)临床诊断价值和评价：i为非特异性抗体检测试验，l目前多数医院列为梅毒的常规筛查试验。这类试验可观察疗效、i复发及再感染，l适于二期梅毒的诊断，l而不适于诊断一、i三期梅毒，l包括潜伏梅毒、i神经梅毒的诊断。VDRL是惟一推荐用于检测脑脊液反应素的试验，l对诊断神经梅毒具有重要价值。VDRL在血清中可产生假阳性，l但在CSF中极少假阳性，lCSF检查阳性可作出神经梅毒诊断，l并可定量。RPR、iUSR、iTRUST对诊断神经梅毒价值不大。先天梅毒渗断困难，l可用RPR半定量试验每月检测一次，l连续6个月，l检测反应素效价，l或用VDRL定量试验检测抗体效价变化。如果抗体效价增高或稳定在高水平.表明是先天梅毒；如抗体来自母体IgG，l通常在2月～3月内消失。
(5)方法学评价和问题
1)非密螺旋体试验的假阳性反应分为两类：i①急性假阳性反应：i持续时间<6个月，l见于肝炎、i传染性单核细胞增多症、i病毒感染(水痘、i麻疹、i病毒性肺炎等)、i疟疾、i免疫搂种、i妊娠和实验技术错误；②慢性假阳性反应：i持续时间>6个月，l女性多见，l见于自身免疫病(如SLE)、i伴有免疫球蛋白异常的疾病、i麻风、i老年人、i恶性肿瘤和麻醉剂成瘾等。假阳性反应的滴度一般较低(<1：i8)，l但在少数情况下可能很高(如10％以上的静脉药物注射者的假阳性反应滴度>1：i8)，l故目前认为滴度不能用于区别真、i假阳性反应。
2)VDRL试验属于微量玻片法，l可作定茸及定性试验，l操作简单，l试剂及对照血清已标准化，l费用低，l敏感性在30％～75％左右。
3)RPR操作简便、i迅速，l适用于大量标本检测，l目前许多血站用RPR试验对献血者进行梅毒普查。缺点是当抗体含量过高时，l易出现假阴性反应，l即前带现象，l会有漏检；还易出现生物学假阳性反应。对潜伏期梅毒、i神经梅毒不敏感。
4)USR是VDRL抗原的改良，l本方法在我国目前广泛采用。血清不需加热灭活，l节省操作时间，l但主观性强，l易出现捕检。USR与RPR试验可作为疗效观察或随访是否复发或再感染的指征。
5)TRUST试验所用的抗原是从牛心提取的心磷脂和从鸡蛋黄提取的卵磷脂及胆固醇，l试验结果清晰易读，l简便快速，l稳定性好，lTRUST法比RPR、iUSR效价检测高一个滴度。缺点是许多因素影响结果，l如高脂血症和抗心磷脂抗体阳性的血清均可干扰而出现假阳性结果。
3.密螺旋体抗原血清试验
(1)检测方法
1)荧光密螺旋体抗体吸收试验(FTA-ABS)：i是以Reiter株抗原吸收待检血清，l保证了试验结果的特异性；以整条梅毒螺旋体检测血清中抗体，l提高了试验的敏感性。
2)梅毒螺旋体血凝试验(TPHA)：i是用生物细胞(火鸡或羊红细胞)做抗原裁体，l吸附从兔睾丸中提取的粗制梅毒螺旋体粉碎物抗原，l检测血清中特异性梅毒螺旋体抗体，l是目前国内许多医院常用的梅毒血清确认试验。
3)梅毒螺旋体免疫印迹试验和明胶凝集试验。
4)TP-ELISA：i最早出现于1975年，l是用双抗原夹心法检测梅毒特异性抗体。
(2)标本：i最好同时采取脑脊液与血清标本。
(3)参考范围：i正常人FTA-ABS、iTPHA、iTPPA、i梅毒螺旋体免疫印迹试验、iTP-ELISA阴性。
(4)临床诊断价值和评价：i以上方法可检测抗梅毒螺旋体IgG或IgM抗体。即使患者经过足够治疗，l该抗体仍能长期存在，l甚至终身不消失，l血清学反应持续存在阳性，l因此，l不能用于观察疗效。
(5)方法学评价和问题
1)密螺旋体试验的假阳性反应：i见于红斑狼疮(系统性、i盘状、i药物诱导性)、i混合结缔组织病、i自身免疫病、i病毒感染、i麻风、i妊娠和药物成瘾。
2)FTA-ABS对各期梅毒检测的特异性达到92％，l对一期梅毒的敏感性为80％，l二期为99％～100％，l三期为95％～100％。其主要缺点是需荧光显微镜设备，l当标本荧光微弱病情可疑时，l试验结果判定常带有主观色彩。
3)TPHA的敏感性和特异性较高。缺点是试剂成本较高，l操作较麻烦，l且易发生自凝现象和生物学假阳性。
4)TPPA作为梅毒抗体检测的确证方法，l有着很高的敏感度和特异性，l操作较简便，l结果清晰易判断，l但价格昂贵且结果判断难以自动化。
5)梅毒螺旋体免疫印迹试验，l敏感性高，l特异性强。有人认为免疫印迹法用于梅毒诊断优于FTA-ABS和TPHA方法，l对二期梅毒或早期潜伏梅毒、i神经梅毒的阳性率均为100％，l对于非螺旋体标本(包括正常标本、i生物学假阳性标本以及γ球蛋白增高或抗核抗体的标本)检测没有假阳性或可疑反应。免疫印迹法操作简便，l不要求试验仪器和环境，l结果容易判定，l但成本较高。
6)TP-ELISA方法主要检测梅毒螺旋体IgG和IgM抗体，l对Ⅰ期梅毒的渗断灵敏度为93.8％，l诊断特异性为100％。TP-ELISA方法检测操作简便，l不受样本中纤维蛋白和溶血等影响，l一次可进行多份样本的检测，l用酶标仪分析，l客观准确，l结果便于保留及标准化管理，l可用作筛查和确认试验。因此，lTP-ELISA方法被公认为梅毒血清学诊断实验的首选方法，l
4.基因诊断技术检测梅毒螺旋体(TP-PCR)
(1)检测方法：i目前有四套扩增梅毒螺旋体DNA的系统：i扩增47kDa膜抗原基因(tpp47基因)，l扩增39kDa碱性膜蛋白基因(bmp基因)，l扩增TpF1蛋白基因(tpf-1)或TyF1蛋白基因(tyf-1)和扩增tmpA基因。
(2)标本：i最好同时采取脑脊液标本和血清标本。
(3)参考范围：i正常人脑脊液标本和血清标本TP-PCR阴性。
(4)临床诊断价值和评价：i使用47kDa膜抗原基因及其相应基因可特异性检测梅毒螺旋体，l但在EB染色的琼脂糖凝胶偶见非特异的PCR产物，l此时就需要用tpp47特异的探针杂交来增加特异性及敏感性。
(5)方法学评价和问题；TP-PCR检测梅毒螺旋体DNA，l特异性很强，l敏感性很高，l是目前诊断梅毒螺旋体的先进方法。PCR检测梅毒螺旋体的DNA，l其敏感性、i特异性均优于血清学方法。由于临床标本可能含有大量人细胞和微生物，l建立对梅毒螺旋体高度特异的PCR方法是很重要的。但目前国内TP-PCR试剂盒的质量有待改进。
【应用建议】
1.神经梅毒病原学确诊检验项目组合：i暗视野显微镜检查或活体组织检测+梅毒螺旋体血凝试验(TPHA)+基因诊断技术检测梅毒螺旋体(TP-PCR)。
2.梅毒血清学诊断实验的首选项目：iTP-ELISA方法。
3.神经梅毒过筛检验项目有：iVDRL、iRPR、iUSR、iTRUST、iFTA-ABS。