一、i疾病概述

进行性核上性麻痹(progressive1supranuclear1palsy，lPSP)是以神经元变性及出现神经原纤维缠结为主要病理改变的进行性神经系统变性病。1963年Richardson、iSteele和O1-szewski把进行性核上性麻痹作为临床病理独立疾病。1972年Steele详细描述本病的临床病理特征，l故又称为Steele-Rich-ardson-Olszewski综合征。

【病因】

进行性核上性麻痹的病因尚不明了，l目前认为本病系变性疾病。未发现与本病发病相关的中毒、i地理、i气候、i民族、i种族等因素，l亦未发现有遗传传递的证据。曾疑本病为慢病毒感染，l但是未能找到感染源，l有学者将本病尸检新鲜脑组织接种于是长类动物，l观察7年未见发病。

【发病机制】

不明。本病同时发现有多种神经介质及受体的改变。PSP最明显的神经生化改变是纹状体内多巴胺含量明显减少，l多巴胺受体密度、i乙酰胆碱转移酶活性降低，l前脑底部烟碱样胆碱能受体脱失。伴有广泛的胆碱能缺陷，l这种胆碱能缺陷与胆碱能神经元的缺失相关.主要影响基底神经节、i中脑和脑桥的特殊细胞群。脑内a2肾上腺素受体明显减少，lGABA(A)／BZ受体连接点在苍白球的两个节段显著减少，l可能是苍白球神经元严重变性的结果。

Vermersch等(1994)对一例PSP患者的皮质及皮质下脑区的病理性tau蛋白进行WesLern1blot分析，l发现tsu蛋白是神经原纤维缠结的基本成分。免疫组化研究发现tau蛋白存在于PSP的细胞体内，l而皮质基底节变性(CBGD)的tan蛋白存在于细胞的树突内。在PSP脑皮质的所有区域均能检出异常的tau蛋白，l这种异常的tsu蛋白是由tau64和69的二聚体组成，l与阿尔茨海默病的tau蛋白三聚体(tau55，l64和69)不同。最近有研究报道PSP存在线粒体DNA(mtDNA)突变，l但载脂蛋白E及α-Synuclein与PSP无关。

进行性核上性麻痹的多种神经介质及受体的变化、i与临床特征相关的病理生理学及神经病理学改变之间的关系，l仍然是个十分复杂的问题，l有待于进一步研究。

【临床表现】

平均发病年龄为55岁～70岁，l起病隐袭.男性稍多于女性。初期最明显的症状是步态不稳和平衡障碍。开始时为步态不灵活、i笨拙、i反复跌倒，l继之出现步基加宽、i平衡不稳、i小步、i起步缓慢、i始动困难，l试图行走时需数秒钟后方能起步。双下肢僵硬挺直，l双膝不能屈曲，l脚步拖曳，l双脚不能离开地面。假性球麻痹症状很明显，l主要表现构音障碍、i吞咽困难和情绪不稳定。构音障碍是继姿势不稳之后的第2个常见症状。少动是第3个常见症状，l强直、i少动和面肌张力增高使面部出现皱褶，l表现为典型的“惊讶”或“惊奇”的表情。认知和行为障碍出现稍晚。核上性眼肌麻痹的典型表现是下视麻痹，l对PSP的诊断具有特异性。核上性凝视麻痹早期表现为两眼意志性及追随性下视麻痹，l上视受限，l并逐渐进展成完全性垂直性凝视麻痹。随着病情进一步进展，l两眼侧视运动亦逐渐变缓慢，l最终发展成两眼水平性凝视麻痹，l两眼球处于中间位。

【诊断和鉴别诊断】

PSP的临床诊断主要依靠其临床表现和体征。当临床上出现步态异常、i核上性服肌麻痹、i智能障碍时即应疑及PSP。病史和体检结果对于PSP的临床诊断相当重要，l但该病患者主诉的症状演变常缺乏系统性，l而且症状多叠加在一起，l早期诊断很困难。确诊需依据神经病理检查。鉴别诊断：i应注意与帕金森病、i脑炎后或动脉硬化性假性帕金森综合征、i皮质基底节变性(CBGD)、i多系统萎缩(MSA)、i弥漫性Lewy小体病(DLBD)等鉴别。

二、i检验诊断

1.脑脊液常规　外观清亮，l脑脊液细胞计数和分类正常，l约1／3患者脑脊液蛋白含量升高，l葡萄糖和氯化物含量正常。

2.tau基因

(1)检测方法：iPCR-RFLP、i直接测序。

(2)标本：i抗凝全血。

(3)临床诊断价值和评价

1)在PSP患者中，ltau蛋白AO等位基因显著过度表达。AO／AO基因的出现与早年发病有关，l非AO／AO基因型PSP发病年龄与病程的严重程度无关。某些PSP患者tau外显子13等位基因C→G颠换导致406位精氨酸转变为色氨酸(R406W)，l这一突变位于tau蛋白分子C末端的高度保守序列，l并且与AD特征性tsu磷酸化位点(ser一396和ser-404)十分靠近。

2)tsu启动基凶区的多态性与PSP高度相关。此外，lPSP患者tsu基因内含子也存在着多态性。

3)PSP在tau基因上最常出现的单倍型(haplotype)为H1单一型，lH1／H1基因遗传型的机率很高，l因此若患者的tau基因出现H2／H2基因型，l则可初步排除PSP。同时载脂蛋白E(Apolipoprotein1E，lApoE)e4等位基因携带者在PSP出现的比例并不高，l有助于排除其他神经退化性疾病。

(4)方法学评价和问题

1)传统的RFLP研究方法无论是对核DNA、i线粒体DNA还是核糖体DNA，l都有共同的局限性，l即不仅需要大量相当纯的DNA样品，l而且DNA杂交膜和探针的准备，l以及杂交过程都相当耗时耗力，l同时由于探针的异源性而引起的杂交低信噪比或杂交膜的背景信号太高等都会影响杂交的灵敏度。

2)PCR技术与RFLP方法的结合使用，l恰好克服了上述缺点，l实现了不需杂交和无需放射性标记的RFLP分析。同时由于PCR技术的引入，l使人们可以按自己的目的随意针对生物体DNA的不同区段进行研究，l酶切图谱也易于分析，l省却分子杂交、i基因克隆等繁琐步骤，l这就使得对生物体多态性的分析变得简捷快速、i结果稳定可靠、i重现性高。该方法快速、i简便、i准确、i经济，l适用于对大量标本某重要基因多态性的研究与筛查。RFLP也有不足之处。由于一些疾病类型在基因水平上非常相似，l有的甚至只有一个核苷酸的差异，l而现已发现的限制性内切酶不可能识别所有的核苷酸序列，l因此PCR—RFLP缺乏特异性。