(一)疾病概述

遗传性脊髓小脑性共济失调(hereditary1spinocerebeilar1ataxia，lSCA)是遗传性共济失调的主要类型，l病理改变主要在小脑、i脑十及脊髓等处，l分为SCA1～10种亚型，l该病有明显的遗传异质性，l患病率为8／10万～12／10万，l其共同特征是中年发病、i常染色体显性遗传和共济失调。

【病因及发病机制】

该病的病因和发病机制尚不清楚，l目前认为与CAG三核苷酸动态突变相关，l且SCA各型存在共同的突变机制，l即外显子中CAG拷贝数异常扩增，l产生多聚谷氨酰胺链，l从而获得新的毒性功能，l导致神经细胞死亡或凋亡。这一共同的突变机制是造成SCA各型临床表现雷同的原因，l但由于各型的基因位于不同的染色体，l其基因大小及突变部位均不相同，l故临床表现上也存在着一定的差异。

【临床表现】

1.该病多在中年隐袭起病，l缓慢进展。主要表现为行走不稳、i步态蹒跚、i动作笨拙、i辨距不良、i构音障碍、i眼球震颤、i意向性震颤、i肌肉萎缩、i周围神经病、i锥体外系症状和痴呆等；查体可见肌张力障碍、i腱反射亢进、i病理征阳性、i痉挛步态、i本体感觉丧失；有遗传早现现象。

2.头颅CT或MRI能发现小脑萎缔或(和)脑干萎缩；脑干诱发电位可有异常。

【诊断和鉴别诊断】

根据患者有阳性的家族史，l表现为典型的共性症状，l结合影像学检查示小脑和(或)脑干萎缩，l排除其他累及小脑和脑干的变性病后即可初步作出诊断，l而基因检测有助于进一步诊断。不典型的病例需与多发性硬化、i多系统萎缩及CJD等疾病鉴别。

(二)检验诊断

1.三核苷酸重复序列动态突变

(1)检测方法：i多聚酶连反应PCR法、iSouthern1blot探针法。

(2)标本：i抗凝全血。

(3)临床诊断价值和评价

1)遗传性共济失调的主要类型，l多由于相应基因外显子三核苷酸拷贝数异常扩增产生多聚谷氨酰胺，l导致神经毒性作用引起细胞凋亡而致病；遗传性脊髓小脑性共济失调多种亚型SCA1、iSCA2、iSCA3／MJD、iSCA6、iSCA7和DRPLA等的致病基因，l发现均与CAG三核苷酸异常扩增突变(CAG)n相关。

2)串联重复顺序中的重复单元有长有短，l根据重复单元的次数可以对很多疾病患者和家系进行分析。短串联重复顺序(short1tendem1repeat，lSTR)常包含较高的信息量并且较易检测，l在基因诊断中具有较高的应用价值。(CAG)n动态突变与临床的关系：i①患者的发病年龄与三核苷酸重复数呈反比关系；②父系遗传比母系遗传的重复扩增数多；③有遗传早现现象；④(CAG)n的重复长度与病情轻重及临床表现多样性有某种关系。(CAG)n重复数大的患者发病年龄早、i病情重，l更多出现延髓麻痹及骨骼肌萎缩。

(4)方法学评价和问题

1)因大多数SCA都只表现重复序列拷见数的改变，l周此可用PCR的方法检测拷贝数直接进行基因诊断。其缺点是由于存在有丝分裂的不稳定性，l抗凝全血外周血单个核细胞DNA中测出的拷贝数不一定与受累组织中的拷贝数完全一致。

2)Southern1blot的PCR产物检测比EB染色电泳分离法的灵敏度至少要高10倍以上。由于非放射性同位素标记探针的应用，l使得基于PCR的Southern1blot应用更简便。现已广泛应用于癌基因、i遗传特异基因和病原体特异基因等方面的研究及检测。该方法需要大量的DNA(>5mg)，l耗时费力，l在临床分析、i遗传咨询及产前诊断等应用上有其局限性。