一、i疾病概述
腓骨肌萎缩症(Charcot-Marie-Tooth1disease,1CMT)，l又称遗传性运动感觉性神经病(hereditary1motorsensory1neu1ropathy，lHMSN)，l是遗传性周围神经病中最常见的类型，l发病率为1／21500。多于儿童期或青少年期起病，l临床主要表现为进行性四肢远端的肌萎缩和无力，l以双下肢明显。根据病理及电生理检查，lCMT可分为两型：iⅠ型为脱髓鞘型，l运动及感觉神经传导速度明显减慢；Ⅱ型为轴索型，l运动及感觉神经传导速度改变不明显。基凼定位后进一步将CMT1Ⅰ型、iCMTⅡ型再分为多个亚型，l以CMTⅠA型最常见。
【病因及发病机制】
CMT多数为常染色体显性遗传，l少数呈常染色体隐性遗传或X_连锁遗传。①CMT1Ⅰ型：i多数致病基因定位于17p11.2，l该基因编码周围神经髓鞘蛋白22(peripheral1myelin1protein-22，lPMP22)，l它的重复突变导致PMP22基因过度表达，l使周围髓鞘蛋白增加。另一小部分患者因周围神经髓鞘蛋白PMP22基因的点突变，l产生异常PMP22蛋白而致病；②CMT1Ⅱ型：i与其有关的基因至少定位于三个位点，l分别为染色体1p35～36(CMT2A)、i3q13～22(CMT2B)和7p14(CMT2D)。这些基凶突变后，l将引起髓鞘蛋白的功能障碍，l神经纤维脱髓鞘改变，l或者引起神经轴索变性。
【临床表现】
1.CMTⅠ型 较多见，l于10岁～20岁之间发病，l临床表现主要表现为“三足”，l即双下肢小腿肌肉萎缩呈鹤腿足、i行走时呈垂足及弓形足畸形，l神经系统检查膝腱反射减低或消失，l跟腱反射通常消失，l感觉系统可见下肢远端型感觉减退，l有时感觉异常不明显。
2.1CMTⅡ型发病较晚，l成年开始出现肌萎缩，l部位和症状与Ⅰ型相似，l但程度较轻。
3.神经传导速度(NCV)在CMTⅠ型减慢至38米／秒以下，l而CMTⅡ型NCV接近正常；腓肠神经活检表现为周围神经的节段性脱髓鞘和(或)轴索变性，l某些部位的周围神经髓鞘呈洋葱头样增厚，l施万细胞增生。肌纤维束萎缩，l间质胶原纤维增生伴玻璃样改变。
【诊断和鉴别诊断】
根据四肢远端肌萎缩和无力，l以双下肢明显等临床特点、i阳性家族史、i电生理检查、i腓神经活检等可以作出临床诊断，l基凼突变分析和基因分型可协助诊断。CMT需与下列疾病鉴别：i
1.慢性进行性远端脊肌萎缩症肌电图和肌活检均为神经源性损害。
2.远端型肌营养不良症11肌电图和肌活检均为肌源性损害。
3.少年型家族性进行性脊肌萎缩症 四肢近端肌肉萎缩和无力，l腱反射减弱或消失，l肌电图和肌活检均为神经源性损害。
二、i检验诊断
1.1PMP22基因突变
(1)检测方法
1)实时荧光定量PCR技术(real-time1quantitative1PCR，lRT-qPCR)：i检测PMP22基因的丢失或重复。
2)RM11GT微卫星DNA标记和VAW409R3a探针：i对17p11.2大片断的缺失进行检测。
3)测序分析：i针刘PMP22基因突变热点区域设计引物，lPCR扩增后直接测序。
(2)标本：i抗凝全血。
(3)临床诊断价值和评价：ipMP22基因突变与CMT1Ⅰ、i遗传性压力易感周围神经病(HNPP)、iDejerine-Sottas综合征(DSS)、i先天性少髓鞘神经病(CHN)等疾病有关。70％的常染色体显性遗传的CMT1Ⅰ患者及90％的散发病例是由17p11.2区包含PMP22基因在内的片段大小为1.5Mb(偶为<1.5Mb)的正向串联重复突变所致。这种不等交换的另一种结果是导致该区域相同1.5Mb片段的缺失，l结果导致HNPP。HNPP也可由PMP22阅读框架突变引起，l某些HNPP家系并无17p11.2上1.5Mb的大片段缺失，l而是因为pMP22基因的点突变致病。pMP22基因的突变还可引起DSS，l因其与那些严重的CMT1Ⅰ型患者临床表现有重叠，l目前研究认为DSS为CMT同一基因突变引起的另一严重表现型。PMP22基因的重复和缺失突变的致病机制与该基因的剂量效应有关。
(4)方法学评价和问题：iRT-qPCR技术实现了PCR从定性到定量的飞跃，l通过对PCR过程的实时监控，l专一、i灵敏快速、i可重复地精确定量起始模板浓度，l不再需要担心扩增的线性和放射性污染，l也不冉需要电泳和手工收集数据和后期处理。它以其特异性强、i灵敏度高、i重复性好、i定量准确、i速度快、i高通量、i全封闭反应等优点成为了分子生物学研究中的重要工具。
2.髓鞘蛋白零基因突变
(1)检测方法：i测序分析。
(2)标本：i外周血单个核细胞。
(3)临床诊断价值和评价
1)髓鞘蛋白零(myelin1protein1zero，lMPZ)与CMTIB、iCMT2、iDSS、iCHN有关。CMT1B型患者MPZ基因的突变形式目前发现至少有35种。虽然这些突变涉及MPZ基因的全部外显子.但主要发生在2号和3号外鼎子，l也是MPZ基因突变的热点所在。已发现DSS患者MPZ基因的突变形式至少11种，l此外，lMPZ基凶的点突变还见于CHN。
2)目前，lCMT巳定位36个亚型，l其中26个亚型的疾病基因已被克隆。