一、i疾病概述
Alzheimer型痴呆(dementia1of1Alzheimer1type)也叫做Alzheimer病(Alzheiiner1disease，lAD)，lAD是年龄相关的疾病，l起病隐袭，l呈进行性发展，l临床上以记忆障碍、i失语、i失用、i失认、i视空间损坏、i抽象思维和人格行为改变为特征。1906年由德国的神经病学家Alzheimer首次报道，l1913年Kraepelin将该病命名Alaheimer1Disease。在目前的分类标准中，l一般将65岁以前发病的称早发性，l65岁以后称晚发性，l有家族发病倾向的称家族性AD，l无家族发病倾向的称散发性AD。
【流行病学】
AD是一种常见的老年病，l发病率随年龄增高，l65岁以上的老年人轻度痴呆的患病率为214％～12.7％，l中重度痴呆的患病率在2％～7％之间，l85岁以上的患病率为20％。男女经年龄校正的患病率相等。流行病学调查发现AD的社会人口学危险因素主要包括高龄、i女性、i丧偶、i低教育和低经济水平。痴呆已经成为发达国家的第四位死因，l仅次于心脏病、i癌症、i卒中，l每年用于AD患者的直接医疗费用达千亿美元。目前我国估计AD的患者数在300万～400万左右。世界卫生组织预测，l到2025年发展中国家的痴呆患者数将达到全球痴呆患者总数的3／4。
【病因及发病机制】
病因迄今不明，l可能与遗传和环境因素有关，l神经病理学显示AD与正常衰老的改变无本质的区别，l只是病变的量和范围不同。神经递质及分子遗传学研究也从多个角度对其进行了阐述。
1.老年斑 老年斑(senile1plaques，lSP)是含有β淀粉样蛋白(β-amyloid1protein，lAP)和多种蛋白酶的细胞外沉积物形成的球型缠结，l银染可分为三型：i(1)早期型，l(2)成熟型，l(3)致密型。成熟型出现于神经元炎症后，l包括退化的轴突和树突，l伴有星形细胞和小胶质细胞增生。不成熟的老年斑只有AP，l没有神经炎性反应。AP是β淀粉样蛋白前体(β-amyloid1protein1precurser，lAPP)的一个片段，l正常的APP代谢酶切后只产生一条比较长的APP片段，l称为可溶性的APP，l具有细胞营养的作用，l异常的酶切形成39个～43个氨基酸的AP，lAP沉积对神经元有毒性作用。通过自由基、i凋亡和肿瘤坏死因子等毒性物质导致神经元死亡。AP存在于新皮质、i海马、i丘脑、i杏仁核、i尾状核、i豆状核、iMeynert基底核、i脑干、i小脑皮质和脊髓等结构。
2.神经元纤维缠结11神经元纤维缠结(neurofibrillary1tangles，lNFTS)是皮质和边缘系统神经元内的不溶性蛋白质沉积，l电镜显示为双股螺旋丝(paired1helio-filament，lPHF)。主要成分是高度磷酸化的tau蛋白，l分子量5万～6万，l是一种微管结合位点。tau蛋白过度磷酸化后，l其与微管的结合功能受到影响，l参与形成神经元纤维缠结、i神经元网线和老年斑。
3.神经递质 AD的胆碱能神经元系统有特异性的神经递质缺陷。胆碱乙酰基转移酶(choline1acetyltransferase，lCHAT)主要存在于前脑底部神经核团的胆碱能神经元突触前膜中，l主要由Meynert基底核、i中隔核组成，l这些核团受损使CHAT减少，l从而使投射到皮质和海马的CHAT减少，l致使皮质和海马合成乙酰胆碱(acetylcholine，lACh)减少。胆碱能神经元递质紊乱可能是记忆障碍的原因之一。AD脑中去甲肾上腺素总量和摄取量减少，l合成去甲肾上腺素的酪氨酸羟化酶也减少.且脑干的蓝斑中神经元脱失，l其缺失程度与AD的情感症状确关。此外5-羟色胺及其代谢产物的浓度也有所下降，l可能与AD的非认知性精神状态有关。
4.遗传学早发性常染色体显性遗传的家族性AD可以从分子水平解释。最早发现的是21号染色体上的淀粉样蛋白前体基因(APP)，lAPP基因定位于21q11.2～21q22.2。APP突变家系有一些共同特点，l即AD发病年龄早，l多数在60岁以前，l显性遗传，l在临床和病理学特征上无明显差异。此外14号染色体的S182基因，l即早老素1基因(presenilin11，lSP-l)，l发生基因突变也与家族早发性AD相关，l该基因编码跨膜蛋白，l可能具有离子通道功能。美国的一群伏尔加德国人家系中发现第1号染色体STM2基因(即早老素基因2)突变，l发生常染色体显性遗传的早发性AD，l该基因也编码一种跨膜蛋白，l其与S182基因同源性很高，l因此STM2基因又称为早老素基因2。近来研究发现载脂蛋白基因(apoE)是晚发性AD的重要危险因素，l基因定位于19q13.2位点，l包括三种等位基因ε2、iε3、iε4，l编码一种与脂质转运有关的蛋白。在大脑中，l主要由星形细胞产生，l在脑组织局部脂质的转移中起重要作用，l特别是与神经元损伤和变性后髓鞘磷脂的代谢和修复密切相关。其中apoEε4等位基因与晚发性AD明显相关，l携带apoEε4等位基因使患AD的风险增加且使发病年龄提前。apoEε4／ε4基因型患病风险最高，l可增加4倍～8倍。
【临床表现】
AD起病隐袭，l病程持续进展，l无缓解。临床症状可分为两个方面：i认知功能缺陷和非认知动能障碍。
1.认知功能缺陷11记忆障碍是AD的首发症状，l特别是近记忆障碍，l当天发生的事、i刚做过的事或说过话不能回忆，l熟悉的人名记不起，l忘记约会，l随着记忆障碍的加重，l远记忆障碍也越来越明显，l对个人的经历明显遗忘，l记不起个人的重要生活事件，l定向力障碍。请言功能下降，l找词困难，l思维迟缓甚至贫乏，l对口语或书面语理解困难，l计算力下降表现为算错账，l付错钱。社会生活障碍，l工作能力下降，l逐渐难以完成各种家务活动，l甚至生活不能自理。
2.非认知功能障碍11多见于中度AD患者和认知功能明显下降时，l精神症状突出.如抑郁，l淡漠，l焦虑或欣快，l精神病伴偏执。40％有猜疑或妄想，l如被害、i怀疑自己的配偶不忠、i认为死去的亲人仍活着、i把不值钱的东西当财宝藏匿。少数有幻觉，l以视幻觉最常见，l患者看见死去的亲人，l或听到他们说活。有些患者忽略进食或贪食，l睡眠障碍比较常见，l晚上
易醒，l白天思睡。
3.晚期患者不知道自己的名字和年龄，l更不认识家人，l只说简单的词汇，l最终完全不能说话。终日卧床，l大小便失禁，l进食困难，l出现神经系统原始反射，l如强握、i吸吮反射等，l肌张力增高，l肌阵挛，lBabinski征和轻偏瘫等。典型者出现症状后5年～10年死亡。
4.影像学CT和MRI检查常显示脑皮质萎缩和脑室扩大，l伴脑沟裂增宽，l颞叶特别是海马的选择性萎缩是AD的重要病理变化。单光子发射断层扫描(SPECT)能反应脑代谢功能及某些生理变化，l特别是脑血流。正电子发射断层扫描(PET)可对脑的能量代谢进行三维测量.顶颞叶联络皮质和后额叶的代谢紊乱明显，l而基底节、i丘脑、i脑干和小脑不受影响，l此为AD的特征性表现。
【诊断】
主要根据患者详细的病史，l临床症状.精神量表检查，l影像学及相关基园突变检查，l目前常用的渗断标准包括：i美国神经病学会精神障碍诊断和统计手册(DSM-IV)，l美国神经病学，l语言障碍和卒中老年性痴呆和相关疾病学会(NINCDS-ADRDA)。
DSM-IV1AD诊断标准：i
1.多种认知功能障碍
(1)记忆障碍。
(2)至少以下一项认知功能障碍：i①失语；②失用；③失认；④操作和执行功能紊乱。
2.(1)和(2)项的认知功能缺损的程度足以影响和干扰社会和职业活动，l认知功能缺陷是相对于先前的功能水平显示出的下降而言。
3缓慢起病，l认知功能进行性下降。
4.排除其他中枢神经系统疾病、i躯体病和物质滥用所致的痴呆。
5.认知功能障碍不是发生在谵妄状态期间。
6.认知障碍不能用其他精神障碍解释。
【鉴别诊断】
1.血管性痴呆 血管性痴呆是痴呆的第二位原因，l脑影像学检查和Hachinski缺血指数(Hachinski1isehemic1index)评分，l有助于血管性痴呆和AD鉴别。Hachinski缺血评分总分为18分，l≥7分为血管性痴呆；≤4分为非血管性痴呆，l主要是AD。5分～6分为混合性痴呆，lCT检查发现多发性梗死病灶，l更有利于鉴别。
2.匹克病 临床上匹克病与AD难以鉴别，l但是匹克病远比AD少见，l典型匹克病的早期表现主要是行为和情绪改变，l而记忆障碍通常是AD的首发症状，l额颓叶萎缩是匹克病的特征，l而脑广泛性萎缩和脑室对称性扩大多见于AD，l匹克病脑室扩大多为不对称性。
3.帕金森病 AD的首发症状是认知功能减退，l而帕金森病的早期症状为锥体外系症状，lAD患者即使并有锥体外系症状，l也很少有震颤者。
4.止常压力性脑积水其主要特征为痴呆、i尿失禁伴共济失调性步态，l脑压不高，lCT可见脑室扩大，l但无明显脑皮质萎缩征象。
二、i检验诊断
目前尚无确诊AD的特殊实验室检查，l比较有价值的指标有tau蛋白、iβ-淀粉样蛋白(β-amyloid1protein，lAβ)、i神经元线蛋白(nauronai1thread1protein，lNTP)、i淀粉样蛋白前体(APP)基因、iApoE基因、i早老素基因等。
【一般检验项目】
1.血脂 AD患者血液中TC、iTG、iLDL-C升高，l高胆固醇血症为AD的危险斟素。
2.血小板功能11血小板功能异常参与了AD的发生和发展。AD患者血小板处于激活状态，l血小板粘附、i聚集、i释放等功能增强。
3.叶酸和维生素B12 AD患者叶酸和维生素B12水平降低，l但与痴呆的严重程度无联系。
4.锌、i铜目前关于AD患者脑内及周围组织中锌、i铜浓度升高还是降低，l存在着不一致的说法，l由于环境或基因因素变化而引起的这种代谢平衡的破坏会导致锌浓度上升、i淀粉样蛋白沉积等可怕的后果。锌或Aβ的聚集都会导致Aβ与氧化还原金属铜、i铁等的不适当的相互作用，l这种作用会导致锌诱导的(或Aβ调节的)氧化应激和细胞毒性。
5.血液流变学 AD患者的血液流变学有显著的异常改变，l其中以全山粘度、i红细胞刚性指数和变形指数显著升高为主。全血粘度高会引起微循环滞留时间延长，l易致微血栓形成，l易并发缺血性心脑血管疾患，l是患AD的危险因素之一。红细胞刚性指数和变形指数升高会使红细胞变形能力减弱，l引起脑组织灌流量减少，l小动脉供血不足，l也可促进脑血栓形成，l加重脑组织损害。因此血液流变学变化对AD的发生、i发展有一定的影响，l可作为AD诊断和疗效观察的一项参考指标。
【特殊检验项目】
1.tau蛋白
(1)检测方法：iELISA法。除了检测T-tau，l目前ELISA法可以测定P-tau有苏氨酸231、i丝氨酸235、i丝氨酸199、i苏氨酸231、i丝氨酸396和丝氨酸404。
(2)标本：i脑脊液。
(3)参考范围：i由于使用不同标准的tau蛋白抗原，l以及ELISA不同，l脑脊液tau蛋白水平参考值也不相同。
(4)临床诊断价值和评价
1)tau蛋白存在于正常脑组织神经元轴突中，l参与微管交联，l又称微管相关蛋白。脑脊液中tau蛋白可能来自死亡的或退化变性的神经细胞，ltsu蛋白有两种形式：i正常(总)tau蛋白(T-tau)和磷酸化tau蛋白(P-tau)。高度磷酸化的tau蛋白形成双股螺旋神经丝(PHF)，l在神经元内沉积形成神经纤维缠结。tau蛋白水平在AD疾病过程中保持高水平，l并且与患者的年龄、i痴呆程度无关。脑脊液tau含量增高可作为AD生前诊断的辅助指标，l也可监测疾病的进展及对治疗的反应，l但单独使用tSu蛋白总量检测作诊断指标仍缺乏高特异性，l联合运用Aβ42和tau蛋白能显著提高诊断AD的有效性，l为AD早期诊断和建立预警体系从而早期实施预防或干预治疗提供依据。在正常老人，l随年龄增加脑脊液中T-tau蛋白也有增加。因此用于诊断时，l需依据年龄进行调整，l以提高准确性。
2)其他痴呆性疾病中也会出现脑脊液T-tau蛋白增高，l如额颞叶痴呆和Lewy体痴呆。而酒精中毒性痴呆，l慢性神经系统疾病(如Parkinson病)和精神疾病(如抑郁症)只会偶然出现脑脊液T-Tau蛋白升高。急性脑卒中后tau蛋白水平会有过性升高，ltau蛋白和梗死灶存在正相关。DJD患者脑脊液tau显著增高。下表显示了其他急性和慢性神经疾患脑脊液中tau含量的变化。
3)P-tau区别AD和正常老人的敏感度和T-tau差不多或略低。但P-tau区别AD和其他类型痴呆的特异性比T-tau和Aβ12更高。VD和额颞叶痴呆患者脑脊液中P-tau水平正常，lLewy体痴呆也正常。P-tau有助于AD和其他痴呆的鉴别。急性中风和急性脑卒中的患者，l脑脊液T-tau会有明显升高，l而P-tau无变化。另外，l尽管在qD患者脑脊液T-tau有明显增加，l然而P-tau无明显改变。这项发现表明脑脊液P-tau不仅是神经元损害的标记，l还能特异性的反映磷酸化tau，l也有可能反映NFT的形成。
2.β淀粉样蛋白(Aβ)
(1)检测方法：iELISA法、iRIA法。
(2)标本：i血浆、i脑脊液。
(3)临床诊断价值和评价
1)Aβ是由β淀粉样前蛋白(APP)分解产生的，l主要包括Aβ40和Aβ42。其中非溶性Aβ42是形成SP的主要成分。Aβ对细胞膜具有磷脂超氧化作用，l可抑制磷酸化过程，l减少ATP形成和降低细胞内的pH值，l最终引起细胞损伤及死亡。Aβ增多导致SP沉积，l还可激活小胶质神经细胞，l触发炎性反应，l引起神经元退行性变。在正常情况下，l小胶质细胞通过清除淀粉样沉积物来减少和防止SP形成，l起到积极的作用。但在AD状况下，l不溶性Aβ过度产生造成Aβ的生成、i吸收和降解之间平衡失调，l从而促进SP形成。
2)AD患者血浆中主要是Aβ42增高，l有实验发现早期AD患者中，l只有女性患者的血浆Aβ42增高，l可能与女性激素有关。随着病情进展，lAβ42的水平降低，l可能是因为神经元受损，lAβ生成减少。Aβ是一种蛋白质，l通过肾脏代谢，l但其肾排泄率不明。老年人肾功能下降，l肾小球滤过率下降导致血浆Aβ水平升高，l所以测定Aβ应同时测定血肌酐的水平，l用肌酐水平反应肾功能。若血肌酐和Aβ均高，l则不能说明Aβ升高，l可能由肾功能下降导致。若肌酐水平正常，lAβ升高，l这时的Aβ才有意义。
3)目前认为在疾病中期随着年龄增加，lAβ沉积增加，l脑脊液Aβ增加，l在疾病晚期Aβ大量沉积为P物质，l脑脊液中Aβ含量不但不增加反而下降。因此通过测定脑脊液Aβ水平可监测AD进展情况和观察药物疗效。但由于P物质也存在于其他神经系统疾病，l尸检发现P物质的沉积量与AD的病情并非呈正相关，l单纯检测脑脊液中Aβ含量并不能作为AD的诊断指标.
3.血小板β淀粉样前蛋白(amyloid1protein1pre-cursorrate，lAPPr)
(1)检测方法：iWestern1blot方法检测。
(2)标本：i血浆。
(3)临床诊断价值和评价：i神经元中含有的APP分解酶也存在于外周血小板中，l检测血小板APPr是一条可行的途径。AD患者的血小板APPr水平明显降低，l且病情越重其水平越低。血小板APPr作为早期诊断AD的指标，l其灵敏度和特异度可超过80％。治疗后血小板APPr水平较治疗前明显升高，l因此血小板APPr既可以作为AD诊断指标，l又可以作为疗效评价指标。
4.神经元线蛋白(neuronal1thread1protein，lNTP)
(1)检测方法：iELISA法。
(2)标本：i脑脊液、i尿液。
(3)临床诊断价值和评价：iNTP存在于神经细胞发出的轴突中，l是脑内表达的一组分子家族，l免疫学上与胰丝蛋白相关，lNTP参与脑神经元的修补与再生，lAD患者脑中NTP水平增高尤其是晚期AD患者脑脊液NTP含量明显增加，l并与痴呆进展程度和神经元变性相关。高压液相层析法及毛细管电泳法观察发现，l尿来源与脑脊液来源的NTP具有相同的分子量，l且有相同的免疫结合活性，l结合物的分子量约为39kD～41lkD。有研究发现，l以2.0ng／ml为临界值，lAD组脑脊液NTP的阳性率为83％，l非AD组仪有6％的几率超过2.Ong/ml。AD组尿标本NTP浓度的均值在2.5ng／ml，l非AD对照组的均值0.8ng／ml。以1.5ng／ml为临界值，l尿标本中NTP的特异性为91％，l灵敏度为80％～80％。AD患者尿液中NTP水平的检测与脑脊液中NTP的检测具有同样的意义，l是AD辅助诊断的生物学指标。尿液检查是无创性的检查，l更易被患者接受，l也易于在临床上推广。
5.新喋呤(neopterin，lNpt)
(1)检测方法：iELISA法、i高效液相色谱法。
(2)标本：i血清、i脑脊液。
(3)临床诊断价值和评价：iNpt是在四氢生物喋呤合成途径中由鸟嘌呤核苷三磷酸形成的一种中间代谢产物。人体中新喋呤是一种生物学上稳定的低分子化合物，l是INF-γ诱导单核／巨噬细胞活性增强的一个特定标志，l因为巨噬细胞一旦被INF-γ激活，l即能合成新喋呤。新喋呤是细胞介导免疫激活的敏感标志.其浓度增加见于那些与细胞介导免疫激活有关的疾病。免疫炎症反应参与了AD的发病，lAD患者血中Npt显著增高。器官移植、i恶性肿瘤、i感染性疾病、i自身免疫性疾病及心血管疾病等新喋呤水平也升高，l因此Npt对于诊断AD无特异性，l但观察其变化有助于监测机体细胞免疫活化及炎症反应状态，l进而了解疾病进展及其活动性。
6.同型半胱氨酸(Hcy)
(1)检测方法：i酶免疫化学发光法。
(2)标本：iEDTA-K2抗凝血血浆。
(3)参考范围：i正常值≤15μmol／L。
(4)临床诊断价值和评价：iAD患者的血浆Hcy水平显著增高。Seshadri等对11092名平均年龄为76岁的志愿者进行的前瞻性实验表明，lHcy水平每升高5μmol／L，l患AD的危险性就增加40％。Kruman等研究发现AD患者在发病之前就有Hey水平的升高。Guidi等研究发现AD患者的Hey水平明显高于对照组，l且迟发型AD患者的Hcy水平高于早发型。
7.雌激素
(1)检测方法：i化学发光法。
(2)标本：i血清。
(3)临床诊断价值和评价：iAD的发病与雌激素缺乏有一定的关系。雌激素有助于胆碱能神经元的生长和存活，l改善记忆力；促进神经突触的生长和重塑；防止Aβ介导的细胞死亡；促进编码甲状腺素运载蛋白(transt-hyretin，lTTR)mRNA表达，l而TTR具有清除Aβ的功能；雌激素还可能通过抗炎症反应、i抗氧化作用及改变脑血流速度等途径与AD的发病产生联系。绝经女性AD的患病率约为男性的1.5倍～3.0倍。女性AD患者的雌激素水平主要降低的是雌二醇，lAD患者血清雌二醇水平比正常人明显降低；而且雌二醇水平与痴呆的严重程度呈正相关。因此血清雌二醇水平低下可作为筛选绝经期女性AD危险人群的指标之一。
8.细胞因子
(1)检测方法：iELISA法，l放射免疫法(RIA)等。
(2)标本：i血清。
(3)临床诊断价值和评价
1)神终生长因子(nerve1growth1factor，lNGF)：iNGF在脑内选择性作用于胆碱能神经元，l促进胆碱能神经元的分化、i生长和发育，l提高基底节胆碱能神经元释放乙酰胆碱，l还可抑制tau蛋白的过度磷酸化，l抑制Aβ的神经毒性作用，l阻断细胞程序性死亡。Rainer等检测早期AD、i中晚期AD和正常人群血清NGF浓度发现，l早期AD患者的NGF水平最低，l随着疾病的进展，l其NGF水平逐渐升高与正常人群接近，l其原凶可能与AD晚期血脑屏障功能受损有关。研究还发现J血清NGF水平越低，l则发展为AD的可能性越大，l认为NGF有望成为AD早期诊断的一个指标。
2)TNF-α：iTNF-α是一个重要的炎症因子，l正常人中枢神经系统只有神经元产生低水平的TNF-α。AD患者，lAβ可以刺激胶质细胞产生TNF-α，lTNF-α反过来可以促使Aβ沉积。TNF-α在脑中还可抑制胆碱乙酰化酶的活性，l增加胆碱酯酶的活性，l导致中枢胆碱能神经元功能障碍。在小脑组织离体培养液中加人TNF-α可抑制少突胶质细胞生长和髓鞘的形成。所以TNF-α可以通过多种途径导致神经组织的损伤，l在AD的发病中起着重要作用。AD患者血清中TNF-α水平升高，l可作为AD辅助诊断的一个指标。
3)IL-6：iIL-6作为细胞因子网络中的主要成员之一，l不仅在人体防御机制中发挥作用，l也与AD等变性疾病的发病相关。在AD患者的脑中，lAβ可以通过增加IL-6mRNA的表达而促进IL-6的合成和分泌，lIL-6通过T、iB淋巴细胞介导免疫反应，l还可介导tau蛋白过度磷酸化，l形成神经元内神经原纤维缠结(NFT)，l在AD的发病中起重要作用。AD患者血清中IL-6和可溶性IL-6受体水平均增高。同时测定血清IL-6和可溶性IL-6受体水平将有助于AD的诊断。
4)转化生长因子-β(transforming1growth1factorβ，lTGF-β)：iTGF-β是一个能调节细胞生长、i分化、i转移、i诱导细胞外基质形成和参与组织重构的多功能蛋白。TGF-β参与炎症反应，l在脑中刺激星形胶质细胞和内皮细胞产生TNF-α和IL-1，l这2种炎症介质可以促进Aβ在脑血管的沉积，l加剧氧化应急反应和细胞毒性，l在AD的发病中起到一定的作用。另一方面，lTGF也有免疫抑制作用，l抑制T、iB淋巴细胞的增生和活化，l抑制巨噬细胞的吞噬能力。TGF是促进AD的发展还是抑制其发展并不清楚.近年多数文献报道AD患者血液中TGF是降低的。
5)另外，l其他炎症因子，l如白细胞介素-1、i神经细胞粘附分子、i巨噬细胞集落刺激因子等也参与AD的发病，l这些细胞因子在AD患者血液中的浓度也是增高的。
9.基因诊断
(1)检测方法：i聚合酶连反应PCR法。
(2)临床诊断价值和评价
1)淀粉样蛋白前体(APP)基因：iAPP基因定位于21q21.2，l由于基因转录后剪接的不同，l所得的mRNA可翻译生成数种亚型(如APP695、iAPP751、iAPP770)，l总称APP，l皆为跨膜糖蛋白。AD患者的细胞外老年斑的核心成分Aβ为其酶解产物。Aβ易在胞外聚积成老年斑。目前已发现，lAD至少与APP基因19种点突变有关。这些APP基因发生突变后主要可导致α、iβ、iγ分泌酶活性的改变，l使Aβ产物增加。特别是γ分泌酶，l它是决定Aβ40／Aβ42比例的关键酶，l是引起AD的关键原因之一。
2)早老素1(PS1)和早老素2(PS2)基因：i早老素为跨膜蛋白，l可在细胞中与APP形成复合物，l参与APP的转运及合成后加工。PS1由467个氨基酸残基组成，l其基因的染色体定位在14q24.3。据报道，lPS1基因突变是最常见的家族性AD(FAD)的原因，l见于30％～50％早发性AD，l也是55岁前发病的FAD的第一病因。PS2与PS1结构相似(67％同源)，l其基因位于1号染色体。在家族性AD中已发现其2种误义突变(141位Asn—Ⅱe；239位Met→Val)，l据报道，l检出PS2基因缺陷的个体大多会患有AD。由于很多PS1或APP突变家系内，l可呈现其他疾病表型如脑出血、i海绵样脑病、i家族性痉挛性截瘫和Pick体样包涵体病。因此，l基因突变的筛选应限于早发性、i进行性痴呆的病例。
3)apoE基因：i是目前研究较多的基因，lapoE基因位于19号染体，lapo1E有3种等位基因E2、iE3、iE4。现已证实，lapo1E的不同基因型与高血脂症、iAD、iVD有关。而E4等位基因是晚发及散发AD的强危险因子。晚发性AD家族系的apo1E4基因频率与AD有剂量依赖关系，lapo1E4基斟频率增高可加强患AD的风险性。在AD诊断有怀疑时，lapo1E4等位基因阳性显示值在94％～98％之间；在病程早期apo1E4等位基因可增加AD诊断的5％～10％的可信性。现有的资料表明，l携有apoE4等位基因者可不发生AD，l不带有apoE4等位基因者也不能排除AD，l因此，l不能根据ago1E4基因来NN是否会患AD，l只能将其看做AD易患因素之一，l不能用来预测和确诊AD。
4)A2M基因：iA2M基因也是AD相关基因，l该基因编码α12-巨球蛋白，l据报道该基因异常是AD的危险因素。
【应用建议】
1.疑AD时，l建议脑脊液首选检验组合：i脑脊液常规+T-tau+P-tau+Aβ42+NTP。
2.疑AD时，l建议血液首选检验组合：i血脂+叶酸和维生素B12+微量元素锌、i铜+尉型半胱氨酸(Hcy)+P-tau+Aβ42+NTP。
3.疑AD时，l分子诊断项目建议组合：i早老素1(PS1)基因+早老素2(PS2)基因十淀粉样蛋白前体(APP)基因。该组合常用于科研。