一、i疾病概述
进行性肌营养不良症(progressive1muscular1dystrophy.PMD)是一组原发于肌肉组织的遗传病，l特征是进行性加重的肌肉萎缩与无力。根据临床表现和遗传方式的不同，l可分为Duchenne型和Becker型肌营养不良症(Duchenne／Becker1muscular1dystrophy，lDMD／BMD)、i面肩肱型肌营养不良症、i肢带型肌营养不良症(Erb型)、i远端型肌营养不良症、i眼咽肌型肌营养不良症等临床类型，l本节以临床上描述得比较清楚的Duchenne型和Becket型肌营养不良症(DMD／BMD)为代表对该组疾病进行阐述。
(一)Duchenne型和Becket型肌营养不良症
DMD是由于抗肌萎缩蛋白基因(dystrophin1gene)的突变导致肌细胞膜上的骨架蛋白抗肌萎缩蛋白(dystrophin)发生结构和功能的改变所致。临床特征为儿童期发病的骨盆带和肩胛带的肌肉无力和萎缩、i腓肠肌的假性肥大及血清肌酶显著增高等生化指标的改变。此病的致病基因已于1987年由Kunkel克隆。该病最常见的基因突变类型为基因缺失。其次为基因重复和点突变，l可用Southern1blots、i多重引物PCR的方法进行基因诊断。目前无有效的治疗方法，l基因治疗尚处于实验阶段，l日疗效不肯定。
【病因及发病机制】
是由于抗肌萎缩蛋白(dystrophin)结构和功能发生改变，l致使肌细胞膜缺陷，l导致肌细胞变性坏死所致。作为一种细胞膜骨架蛋白，l抗肌萎缩蛋白在维持肌细胞膜的稳定性和完整性方面有重要作用。
正常骨骼肌中含有正常功能的抗肌萎缩蛋白，l而在DMD／BMD患者此蛋白功能为异常。由于DMD患者该蛋白几乎缺如(不足正常人的3％)，l故DMD患者临床症状重，l预后不良。BMD患者该蛋白的分子量改变(85％)或蛋白含量减少(115％)，l但该蛋白仍然有部分功能，l故BMD患者临床症状相对于DMD要轻，l预后比DMD良好。抗肌萎缩蛋白是肌纤维膜细胞骨架的主要成分，l存在于许多肌纤维膜糖蛋白中，l此种糖蛋白与抗肌萎缩蛋白有密切的关系，l称为抗肌萎缩蛋白的相关蛋白(dystrophin-associated1protein)。这些蛋白在一些肌肉病中有重要作用。
DMD／BMD是X-连锁隐性遗传病。病孩绝大多数为男性，l占活产男婴1／31000～1／41000(欧美)和1／221000(日本)，l在发达国家由于采取了有效的预防措施，l发病率已经下降。此病的高发病率是由于Dystrophin基因的高突变率所致。据估计，l每101000卵子中就有1个会发生体内的基因突变。
除基因缺失外，l约5％的患者其基因突变为基因重复突变，l约30％的患者其基因突变为点突变。现已发现了约100个点突变。点突变可影响转录的拼剪和蛋白质的翻译。
【临床表现】
1.骨骼肌异常DMD／BMD是进行性肌营养不良症中最常见的类型。该病最常见、i最具特征性的症状和体征是四肢近端的肌无力、i肌萎缩和腓肠肌的假性肥大。多数患者有心肌受累，l但延髓肌不受波及。
2.DMD通常在儿童期发病，l起病年龄为3岁～5岁，l12岁左右不能行走，l20岁左右死亡。BMD的发病年龄为5岁～25岁之间，l生存期限基本上与正常人相当。DMD患者的首发症状是骨盆带肌肉无力、i肌张力低，l表现为走路缓慢、i易跌。由于髂腰肌和肌四头肌无力而登楼困难，l背部伸肌无力使站立时腰椎过度前凸，l臀中肌无力导致行走时骨盆向两侧上下摆动，l呈典型的鸭行步态。患儿从仰卧位起立时由于腹肌和髂腰肌无力，l必须翻转为俯卧，l再以双手支持地面和下肢缓慢地站起，l称为Gower征。肩胛带肌肉往往同时受累，l由于肩胛带松驰和前锯肌无力，l形成翼状肩胛。肌肉明显萎缩，l并呈进行性加重，l绝大部分患者伴有假性肌肥大。所谓假性肥大，l是指肌肉体积表面上异常增大，l但肌肉本身萎缩、i无力，l肌肉活检可见纤维结缔组织增生，l假性肥大以腓肠肌最明显，l三角肌、i舌肌也可有肥大改变.腱反射减弱或消失。
3.DMD的病情是进行性肌营养不良症各型中最严重的，l其严重程度与患儿家旅中遗传代数成反比，l即家旅中受累代数越多，l病情越轻，l而最重的是散发病例，l预后不良。
4.BMD多于5岁～25岁缓慢发病，l病程较长，l占出生男孩的3～6／10万，l其临床表现和受累肌肉与DMD非常相似，l但也有其特点。
5.其他异常①心肌：i大多数DMD患儿伴有心肌损害，l在6岁时心肌受累的比例较高，l在病程中的最后几年，l95％的患者有心肌受累。BMD患者在21岁左右，l其严重的心肌损害往往不再发展，l在13岁以前很少表现有心脏体征；②中枢神经系统损害：i部分DMD患儿有智能障碍，l其确切的机制尚不清楚。部分BMD患者可有精神分裂症、i智能障碍或其他精神疾病；③平滑肌损害：iDMD患者胃肠道平滑肌有功能异常，l可出现急性胃扩张和假性肠梗阻。
6.肌电图 为肌源性损害，l受累肌肉主动收缩时，l动作电位的幅度减低，l间歇期缩短，l单个运动单位的范围和纤维密度减少，l多相电位中度增加。
7.1CT和MRI检查病变肌肉作CT检查发现有密度减低区，l有助了解骨骼肌的受损范围。MRI检查可见变性肌肉呈程度不等的“蚕蚀现象”，l可以探查肌肉变性的程度和范围，l提供肌肉活检的优选部分，l有助于早期诊断。
【诊断和鉴别诊断】
根据临床症状与体征、i肌电图、i生化检查与肌活检等，l如有遗传家族史则诊断不难确立。用免疫荧光或免疫组化的方法检测肌细胞有无抗肌萎缩蛋白存在也可诊断DMD／BMD，l如无抗肌萎缩蛋白则为DMD；如抗肌萎缩蛋白的分子量减少或抗肌萎缩蛋白的量下降，l则为BMD病孩。此外，l根据DMD基因的突变类型可将DMD基因的突变分为缺失型和非缺失型两大类。
本病应与下列疾病相鉴别：i
1.罂儿型脊肌萎缩症主要与DMD相区别，l主要是起病年龄更早，l有时可见肌束震颤，l其肌肉萎缩在肢体远端亦明显，l肌电图检查及肌活检可作鉴别。
2.良性先天性肌张力不全症11应与先天性或婴儿期肌营养不良症鉴别，l特点为无肌萎缩，lCK含量正常，l肌活检无特殊发现，l预后良好。
31.Emery-Dreifuss肌营养不良症11此型肌营养不良症应与BecKer型肌营养不良症鉴别，l此型亦为X连锁隐性遗传，l亦在儿童期发病，l进展相当缓慢，l其特点是有肘关节、i跟腱和颈项肌肉的挛缩畸形，l此外，l多数患者有心脏的传导阻滞，l且多为房室传导阻滞。该病的基因已定位于Xq28，l其基因产物为Emerin，l此病的发病机制目前尚不清楚。
(二)面肩肱型肌营养不良
是常染色体显性遗传的肌病中最常见的类型。青春期起病多，l进展缓慢。早期症状为闭眼不紧、i唇厚而翘、i表情淡漠，l呈双侧面瘫、i兔眼。逐渐出现双臂上举困难，l肩带肌萎缩，l双下肢常不受累，l偶见腓肠肌假性肥大，l血清肌酶正常或轻度增高，l肌电图示肌源性损害。
(三)肢带型肌营养不良
多属常染色体隐性遗传。各年龄均可发病。以10岁～30岁起病多见。临床特点为近端肌肉无力，l首先累及骨盆及肩带肌肉，l进展缓慢，l很少有智力低下和心肌受累。血清肌酶增高，l肌电图示肌源性损害，l肌强直样电活动增多。
二、i检验诊断
肌营养不良症的诊断除根据临床表现外，l还可进行实验室检查，l帮助早期确诊，l其中最有意义的是测定血清肌酸激酶(CK)。
【检验项目】
1.脑脊液红细胞进行性肌营养不良症CSF中红细胞形态大小不一，l蝶形凹陷明显。
2.肌酸、i肌酐
(1)检测方法：i自动生化分析仪法。
(2)标本：i血清、i尿液。
(3)临床诊断价值和评价：i肌病患者的肌肉因摄取肌酸减少，l故血清和尿中肌酸增高，l肌酐降低。肌病时肌肉嘌吟代谢也有缺陷，l为合成减少或破坏增多，l因而血清嘌呤及其代谢终产物——尿酸含量下降。
3.肌酸激酶(CK)及其同工酶
(1)检测方法：i自动生化分析仪法。
(2)标本：i血清。
(3)临床诊断价值和评价
1)CK增高是诊断本病重要而敏感的指标，l可在出生后或出现临床症状之前已有增高，l当病程迁延时活力逐渐下降。在DMD患者血中，lCK极度增高，l甚至可高出正常值上限50倍，l而后随病程延长下降。此病是和性染色体有关的遗传病，l在无症状的女性，l隐性携带者约75％CK也高于正常。其他类型的原发性肌萎缩患者CK也有不同程度的升高，l这可用于区别继发性肌病如神经性或废用性肌萎缩，l此时CK活力往往正常。
2)DMD的胎儿、i新生儿即有CK增加，l早期增加3倍～6倍，l平均增加127倍。1岁～2岁即达高峰，l可达200倍，l10岁以后迅速下降，l晚期肌萎缩时仅增高2倍或正常。一般轻型最高，l中型次之，l重型较低。
3)由于CK灵敏度很高，l且方法简便，l故可用以作先证患者的家系调查，l以检出亚临床型或临床前期肌营养不良症及2／3的女性杂型携带者。还可用以给新生男婴和16岁左右女孩及走路延迟者作筛查。15周～20周胎龄的胎儿血清CK超过正常达150U时，l有产前诊断意义；如达到540U～800U则高度危险，l宦中止妊娠，l以保证优生，l但也有胎儿CK正常(假阴性)，l故CK不高时，l还应作同功酶测定，l以提高检出率和准确性。
4)MD患者有MM和MB增高、iDMD180％为MM，l先天性MD175％为MM，l肢带型20％有MM、iMB。MB增高反映骨骼肌、i心肌均受累，l故分别测CK总活性和MM、iMB、iBB则更有意义。
4.血清酶(LDH、iPK、iAID、iALT、iAST、iγ-GT、iAGA、iSDH)
(1)检测方法：i自动生化分析仪法。
(2)标本：i血清。
(3)临床诊断价值和评价：i其他肌浆酶包括肌细胞糖的无氧酵解过程中的催化酶，l如醛缩酶(ALD)、i丙酮酸激酶(PK)、i乳酸脱氢酶(LDH11，l2，l3，l4，l5)在MD时均有增高。有人认为，l丙酮酸激酶较肌酸激酶更敏感，l晚期病例CK已正常时，lPK仍高，l面肩肱型PK尤其敏感。谷草转氩酶(AST)、i谷丙转氨酶(ALT)常常增高几倍，l但均非肌病的特异改变，l亦不敏感，l但在神经源性肌萎缩中，l无假阳性现象，l故能与CK和Mb的测定起相辅相成作用。其他肝酶如山梨醇脱氢酶(SDH)和γ-谷氨酸转肽酶(γ-GT)在DMD时仍正常，l但强直性肌营养不良时有增高。溶酶体酶如β-N-乙酰葡萄糖胺酶(AGA)在MD时正常，l但多发性肌炎和及肌炎时有增高。
5.抗肌萎缩蛋白
(1)检测方法：i免疫印迹法。
(2)标本：i血清。
(3)临床诊断价值和评价：i抗肌萎缩蛋白可用于携带者的检出，l为遗传咨询提供可靠的信息。
6.1DMD／BMD缺失基因自20世纪80年代初把DNA重组技术引入研究后，l对假性肥大型肌营养不良症的遗传研究已取得突破性进展，l除肯定其为X-连锁隐性遗传病外，l尚发现DMD基因座是在XP21(即x染色体短臂2区1带)上，l很可能其两个亚型DMD及BMD是等位基因XP21基因缺陷导致骨骼肌中缺乏一种特异的抗肌萎缩蛋白(dystrophin)，l致肌管发育受阻、i肌细胞再生能力差，l造成肌管形态和功能上明显异常。目前，l许多实验室主要通过检测DMD基因诊断DMD和BMD，l这一技术虽然不用做肌肉活检，l但是，l由于DMD基因的点突变(占DMD基因所有点突变的40％)呈随机分布而无热点区，l一般的分子生物学手段无法检测出，l使诊断受到限制。
【应用建议】
1.进行性肌营养不良症的常规诊断项目组合：i肌酸、i肌酐+肌酸激酶(CK)及其同工酶+血清酶(LDH、iPK、iALD、iALT、iAST、iγ-GT、iAGA、iSDH)。
2.进行性肌营养不良症科研性项目组合：i抗肌萎缩蛋白+DMD／BMD缺失基因。