一、i疾病概述
霍奇金淋巴瘤是淋巴组织的恶性肿瘤，l大多数情况下肿瘤细胞来自生发中心B细胞，l其定义是在反应性炎性细胞背景中出现少量Reed-Sernberg(R-S)细胞为主要特征。
【分类】
霍奇金淋巴瘤的病理分类没有非霍奇金淋巴瘤繁多，l根据REAL分类法分为四种亚型：i结节硬化型、i混合细胞型、i淋巴细胞为主型和淋巴细胞捎减型。而2001年提出的WHO分型是在既往分类系统的基础上进行修改的，l将原来的淋巴细胞为主型(分为结节性和弥散性)中的大部分结节性病例，l命名为结节性淋巴细胞为主型霍奇金淋巴瘤，l而单独列为一类(表14-1)。我国临床上最为常见的亚型是混合细胞型和结节硬化型。
【病因和发病机制】
霍奇金淋巴瘤病因仍不清楚。大量研究结果表明.为首的因素仍属EB病毒，l但没有获得肯定的证据。
【临床表现】
HL患者常有：i淋巴结肿大、i发热、i严重夜间盗汗、i消瘦、i全身性皮肤瘙痒(经常伴有明显的皮肤脱屑)等。发热可以是任何一种形式，l包括从持续性低热到偶发高热，l其中周期性发热对诊断HL有特异性，l但是该症状仅见于少数患者。患者出现广泛胸腔内病变时，l可表现为咳嗽、i胸痛、i呼吸困难，l但咯血比较罕见。
几乎HL的患者均有不同程度的淋巴结肿大，l以颈部和锁骨上淋巴结肿大最为常见，l其次是腋下淋巴结肿大；纵隔淋巴结肿大或肿块也较易见，l但以单独病变形式存在极为罕见，l往往是颈部或锁骨上淋巴结病变播散而来。约3％的病例仅表现为横膈下区域淋巴结病变，l因此对于病变位于横膈下区域时，l霍奇金淋巴瘤的病理学诊断尤其需要仔细考虑。此外，l结外病变可以发生在体内任何部位，l脾脏、i肝脏、i肺、i骨骼和骨髓是最常见的结外累及部位，l每种各占5％～10％左右的病例；中枢神经系统和睾丸霍奇金淋巴瘤极为罕见，l而在非霍奇金淋巴瘤却相对常见。
病变淋巴结部位在饮酒后立即出现疼痛是一个非常奇怪的症状，l对霍奇金淋巴瘤有很高的特异性，l但该症状仅见于不到10％的患者。
【诊断和鉴别诊断】
HL的诊断(包括亚型)主要依靠淋巴结组织活检(包括免疫分型)，l同时流式细胞术细胞免疫表型分析及分子生物学基因检测对HL诊断和分型亦有较大的参考价值。对于疑难病例还应注意与其他疾病进行鉴别，l如富含T细胞的B细胞淋巴瘤、i间变大细胞性淋巴瘤、i淋巴母细胞性反应性增生、i慢性淋巴结炎、i巨大淋巴结增生等。
二、i检验诊断
霍奇金淋巴瘤的实验室常规检查包括血常规检查、i组织活检(包括免疫分型)、i骨髓常规检查、i分子生物学检查、i细胞遗传学检查等，l其中组织活检(尤其是淋巴结活检)是确诊霍奇金淋巴瘤及分型最重要的实验室检查手段。
【血常规检查】
详见下表。HL初诊时约有40％患者有贫血(轻至中度)，l贫血一般为正细胞正色索性，l也有表现为小细胞低色素性或大细胞性。在疾病进展期时，l贫血更为常见，l所以进行性贫血是临床上判断恶性淋巴瘤发展与否的一个重要指标之一。个别患者初诊时伴有Coombs试验阳性的溶血性贫血，l而导致网织红细胞增加。轻度的白细胞增高、i单核细胞增高和淋巴细胞减少可以出现在霍奇淋巴瘤中(尤其是在疾病进展期时比较常见)；嗜酸性粒细胞也可增多，l尤其见于伴有皮肤特异性损害的患者。虽然血象中无特异性的表现，l但可了解患者基本状况。
【组织活检】
包括琳巴结、i肝、i脾、i肺、i皮肤、i骨骼、i骨髓、i消化道等受累组织的话检。由于淋巴结组织活检.不但要在显微镜下观察细胞形态，l还要观察整个淋巴结结构及间质细胞反应情况，l所以最好取完整淋巴结送检，l而且应选择大、i丰满、i质韧的淋巴结，l并尽量选择受平常炎症干扰小的部位取材。为了能尽快了解疾病性质，l可制备淋巴结印片；也可留取一定量的新鲜标本送流式细胞仪和分子生物学检查，l以辅助诊断。细针穿刺活检对诊断有一定的提示作用，l但常常由于取到的细胞太少,1往往不能提供足够的证据来确认霍奇金淋巴瘤，l也常不能分型.还容易引起血肿。为了明确诊断及亚型分类，l组织活检是必须要做的检查项目。
霍奇金淋巴瘤病理学分型的依据主要是R-S细胞的形态以及不同的组织背景。1994年，l国际淋巴瘤研究组介绍了一种最新的分型法，l它结合了最新的免疫学和分子学资料，l作为欧美淋巴瘤分型法(REAL)修订版的一部分。这些概念被归队恶性血液病最新WHO分型中。
(1)结节性淋巴细胞为主型霍奇金淋巴瘤(Nodular1lym-phocyte1predominant1Hodgkin’s1lymphoma，lNLPHL)：iNLPHL被定义为至少部分呈结节状生长型；在少数病例中病变可呈弥散状。R-S细胞的变异型与单核和“典型”R-S细胞是不同的，l称为“爆米花”或L／H细胞，l它们有空泡、i分叶大核，l位于核外周的小而明显的核仁，l没有棱仁外晕轮，l通常找不到典型、i有诊断意义的R-S细胞。弥漫区主要是小淋巴细胞，l类上皮样组织细胞簇也可为数不少，l浆细胞、i嗜酸性粒细胞和中性粒细胞较少见。免疫表型：iLCA+、iCD20+、iCD79a+、iCD15-、iCD30-，lOct2和Bobl能标记L／H细胞(两者都表达，l而CHL仅仅表达一种或均不表达)。
(2)经典型霍奇金淋巴瘤(Classical1Hodgkin’s1lymphoma，lCHL)：iCHL是由单核和多核R-S细胞组成，l炎症性背景，l出现典型R-S细胞，l又称为镜影细胞，l具有2个圆形或卵圆形核的大细胞，l核膜清楚，l有类似包涵体的2个嗜酸性大核仁，l通常很容易确认(彩图14-1)。该细胞带有特殊性免疫表型：iCD15+、iCD30+，l而其T和B细胞相关抗原通常是阴性的。经典HL包括NSHL、iMCHL、iLDHL和LRCHL。
1)结节硬化型霍奇金淋巴瘤(Nodular1sclerosis1Hodgkin’s1lymphoma.NSHL)：i淋巴结结构破坏，l具有结节状结构，l是胶原纤维束将肿瘤组织分割成结节样结构，l弥散和硬化都很常见。特征性细胞是腔隙型R-S细胞，l其数目可能很多。腔隙细胞具有特征性的分叶核和小核仁，l并有丰富的淡色胞浆，l典型R-S细胞同样存在，l但可能极少。背景细胞通常包括淋巴细胞、i组织细胞、i浆细胞、i嗜酸性粒细胞和中性粒细胞。
2)混合细胞型霍奇金淋巴瘤(Mixed1cellularity1Hodgkin,1slymphoma，lMCHL)：i淋巴结结构被破坏，l病变浸润通常呈弥散性或至少呈不明确的结节状，l缺乏带状硬化，l但问质可发生细微的纤维化，l包膜不增厚，l有典型R-S细胞。许多单核变异细胞也常出现，l偶尔可见腔隙细胞。背景由淋巴细胞、i类上皮细胞、i组织细胞、i嗜酸性粒细胞和浆细胞等多种细胞混合组成，l
3)淋巴细胞消减型霍奇金淋巴瘤(Lymphocytic1depletion1Hodgkin’s1lymphoma，lLDHL)：i特点是淋巴细胞数量少，l含有大量R-S细胞和奇特的“肉瘤样”变异细胞，l浸润为弥散性，l常因弥漫纤维化的存在而呈现低细胞性，l而其他炎性细胞少见。典型R-S细胞和其变异型可融合成片状，l但很少占主要地位。可有灶性坏死。与问变性大细胞淋巴瘤难以鉴别。
4)富于淋巴细胞性经典霍奇金淋巴瘤(Lymphocyte-riched1classical1Hodgkin’s1lym-phoma，lLRCHL)：i呈结节状(多见)和弥漫性生长，l结节往往由小淋巴细胞组成，l典型R-S细胞见于套细胞区，l嗜酸性粒细胞和中性粒细胞常缺乏，l病变处无坏死或纤维化。
在霍奇金淋巴瘤中，l肿瘤细胞的免疫组织化学分型有助于与其他肿瘤性疾病的鉴别以及对HL亚型的认识。典型霍奇金淋巴瘤的诊断需要确认典型R-S细胞和变异型R-S细胞的存在。此群细胞CD15+、iCD30+、iCD45-，l少数患者CD20+，l而T、iB细胞的相关抗原呈阴性。NLPHL的诊断也需要确认典型R-S细胞和变异型R-S细胞的存在，l此群细胞CD15-、iCD30-，lCD45+和B细胞相关抗原阳性(CD19+、iCD20+、iCD22+、iCD79a+)。
对于诊断困难的病例.免疫组织化学分型和流式细胞术细胞免疫表型分析可以起到补充诊断作用，l对区分雹奇金淋巴瘤亚型以及和其他疾病的鉴别尤其有帮助。如富于淋巴细胞的典型霍奇金淋巴瘤和结节淋巴细胞为主型霍奇金淋巴瘤的鉴别，lHL与富含T细胞的B细胞淋巴瘤(TCRBCL)、i间变大细胞性淋巴瘤(ALCL)等的鉴别，l详见下表。间变大细胞性淋巴瘤(ALCL)通常有可靠的免疫学特征：iCD15-、iCD20-、iCD79a-，l但经常会有间变性淋巴瘤激酶(ALK)阳性，l上皮膜抗原(EMA)阳性，l根据这些还是比较容易与典型和结节性淋巴细胞为主型霍奇金淋巴瘤相鉴别。富台T细胞的B细胞淋巴瘤与结节性淋巴细胞为主型霍奇金淋巴瘤的鉴别相当困难，l因为两者的免疫表现模式是几乎相同。区分两者最好的方法还是集中在肿瘤细胞分布的组织学模式上，l表现为结节性生长，l提示为结节性淋巴细胞为主型霍奇金淋巴瘤。
骨髓活检在初次疾病分期时也是很必要的检查项目，l不仅仅是因为结果能影响临床分期、i初始治疗方案的选择，l而且还影响到将来疾病复发时治疗的决策。诊断结外部位霍奇金淋巴瘤通常要求发现典型R-S细胞，l但对累及骨髓并不一定需要有R-S细胞存在。有骨髓累及的霍奇金淋巴瘤，l大约有2／3患者能找到R-s细胞，l其骨髓活检的检出率高于骨髓穿刺抽吸检查。对已明确为霍奇金淋巴瘤患者，l如果出现明显骨髓纤维化或骨髓坏死，l也是作为骨髓累及的病理学标准。
【骨髓常规检查】
霍奇金淋巴瘤浸润骨髓的发生率比非霍奇金淋巴瘤低。在骨髓未浸澜时，l骨髓只是表现为增生活跃或明显活跃，l有时可见嗜酸性粒细胞增多，l单核细胞和浆细胞有时也偏多。如果骨髓受浸润，l部分患者可发现R-S细胞，l提示为患者处于Ⅳ期。骨髓浸润与霍奇金淋巴瘤的组织学亚型有一定的相关性，l骨髓累及多数见于淋巴细胞消减型，l其次为混合细胞型，l而结节硬化型、i结节性淋巴细胞为主型很少浸润骨髓。
【分子生物学检查】
从大量研究结果得出结论，lR-S细胞是来自生发中心的B细胞，l具有单克隆性免疫球蛋白基因重排。虽然肿瘤细胞来源于B细胞，l但在经典型HL中的R-S细胞，l可能由于重排的免疫球蛋白基因非翻译区发生体细胞突变，l导致不能合成免疫球蛋白；在结节性淋巴细胞为主型HL中的R-S细胞，l其免疫球蛋白的基因编码区完整且具有潜在的功能。正常情况下B细胞不能产生抗体时将会进人凋亡，l但是R-S细胞明显避开这种自身破坏机制，l因此推测这些细胞的凋亡被异常阻断。研究观察发现在这些细胞中抗凋亡核转录因子(NFκB)基本都处于活化状态。
【细胞遗传学检查】
传统的细胞遗传学分析未能发现霍奇金淋巴瘤中的特殊异常。常见染色体的异倍体性和多倍体性与R-S细胞的多核特性相一致。因此，l对霍奇金淋巴瘤活检组织标本进行传统的细胞遗传学分析，l目前对临床上的诊断、i治疗及预后判断没有太大帮助。
【其他检查】
包括血沉(ESR)、iβ2微球蛋白(β2-MG)、i血清铁蛋白(SF)、iEB病毒(EBV)、i血乳酸脱氢酶(LDH)、i血碱性磷酸酶(AKP)、i血钙、i肾功能检查、i肝功能检查及免疫学检查，l还有血C-反应蛋白(CRP)、i纤维蛋白原(Fg)也升高。详见下表。
从实验室角度来说，l典型霍奇金淋巴瘤的诊断并不困难根据淋巴结的组织活检(包括免疫分型)，l常可确诊霍奇金淋巴瘤及亚型。但有时组织病理表现不典型的诊断也很困难，l误诊率可高达25％。骨髓常规检查、i骨髓活检等检查对临床分期、i治疗选择有一定的价值，l临床上X线检查、iCT、iMRI及B超等检查对诊断淋巴瘤和临床分期也有很大的帮助。诊断霍奇金淋巴瘤的实验室检查简单流程见图14-2。