一、i疾病概述

血友病A(hemophilia1A)是最常见的遗传性凝血因子缺乏性疾病。由于连锁于X染色体上的编码因子Ⅷ(FⅧ)的基因缺陷，l导致合成的FⅧ的量或分子结构异常。临床表现为自发性的关节出血或深部软组织出血。

【病因和发病机制】

血友病A是一种经典的性连锁隐性遗传性疾病，lFⅧ基因位于X染色体长臂末端(Xq28)，l男性缺乏正常的等位基因，l临床上表现为血友病。男性血友病患者的儿子都是正常的，l而女儿都是携带者。FⅧ基因长186KB，lFⅧ基因缺陷的形式包括：i插入、i缺失、i倒位等。不同的变异导致不同的临床表现。大约40％的重型血友病A是由于FⅧ基因22号内含子出现断点、i重组，l使Xq米端倒位，l将FⅧ分为方向相反的两个部分，l从而导致血友病A。而轻型或者中型血友病患者往往是点突变所引起。FⅧ基因缺陷，l导致FⅧ合成障碍或者FⅧ分子结构的异常，l引起FⅧ功能活性降低或缺失是血友病的根本病理生理基础。

【临床表现】

典型的血友病A在临床上表现为轻微外伤后的出血不止，l如软组织血肿、i关节腔积血，l其发生机会和严重程度与FⅧ：iC的水平相关。临床上按FⅧ：iC将血友病A分成四型，l各型特点见下表。

【诊断和鉴别诊断】

诊断血友病A不难，l在男性患者，l有或无家族史，l自幼起病，l自发性或者轻度外伤后出血不止，l测定FⅧ：iC明显减低，l考虑为血友病A。国内的具体诊断标准见下表。血友病A主要应与其他遗传性凝血因子缺乏症进行鉴别。

二、i检验诊断

【部分凝血活酶时间】

PTT为内源凝血系统较为敏感、i简单和常用的筛选试验，l凝血因子Ⅷ：iC水平<25％即出现异常，l所以除亚临床型外其他各型血发病A均可是PTT延长。但是由于备种原因引起的其他凝血因子(如Ⅰ、iⅡ、iⅤ、iⅨ、iⅩ、iⅪ、iⅫ，lHMWK和PK缺乏很罕见)减少或缺乏、i或血循环中抗凝物质增加均可使PTT延长，l所以要做多项检查予以排除，l以确定是因子Ⅷ：iC缺乏所致。

【凝血酶原时间】

PT为外源性凝血系统常用的筛选试验，l它与凝血因子Ⅰ(即纤维蛋白原)、iⅡ(即凝血酶原)、iⅤ、iⅦ、iⅩ有关，l所以血友病A的患者PTJ下常。PTT延长而PT正常基本上已经排除共同途径凝血因子(FⅠ、iFⅡ、iFⅤ、iFⅩ)缺乏的可能性，l考虑内源凝血途径(FⅧ：iC、iFⅨ、iFⅩ、iFⅪ、iFⅫ)中的之一缺乏。通过直接对凝血因子活性(最好同时做其抗原性)测定即可叫确诊断。

【内源凝血途径因子测定】

包括FⅧ、iFⅨ、iFⅪ、iFⅫ促凝恬性和抗原性，l血友病A患者的FⅧ：iC和FⅧ抗原性均下降，l11(正常人FⅧ：iC为103％士25.7％，lⅧ：iC1Ag为96.1％士28.6％)，l而其他因子均正常。活性和抗原性结合确定各因子的交叉反应物质(cross1reacting1material，lCRM)属于阳性或阴性(因子活性和抗原性均下降为CRM-，l因子活性下降而抗原性正常为CRM+)。因此FⅧ：iC和抗原性测定是诊断血友病A最佳试验，l也是血友病A分型必不可缺少的试验。

【活化凝血时间】

活化凝血时间测定是内源性凝血系统敏感的筛选试验之一，l能检出Ⅷ：iC水平<45％亚临床型血友病，l其敏感性高于PTT，l但由于属于床头试验，l而且结果判断不易掌握，l所以一般情况下不做该检查。

【基因诊断】

从患者外周血有核细胞提取mRNA，l进行逆转录形成cDNA，l采用单链构象多态性分析(SSCP)对cDNA进行突变筛查，l可确定突变的位置。

【其他试验】

凝血时间(试管法)重型延长，l但其敏感性差。而BT、ivWF：iAg、i凝血酶时间、i纤维蛋白原等均正常，l初诊患者血中也不存在病理性抗凝物质(如血浆凝血因子Ⅷ抑制物)等。另外，l还有其他许多试验可测定内源凝血系统，l但多数是手工项目，l在临床上已经很少开展了，l如凝血活酶生成试验(TGT)、i纠正试验等。