一、i疾病概述
系统性硬化病(systemic1sclerosis，lSSc)，l又称硬皮病、i进行性系统性硬化，l是一种原因不明的临床上以局限性或弥漫性皮肤增厚和纤维化为特征的结缔组织病。除皮肤受累外，l它也可以影响内脏(心，l肺和消化道等器官)。本病属于硬皮病范畴，l硬皮病为一组病谱性疾病，l包括系统性硬皮病、i局灶性硬皮病及其他皮肤硬化性疾病。
系统性硬化病有多种亚型，l一般以皮肤受累范围为主要指标将系统性硬化病分为弥漫性硬皮病、i局限性硬皮病、i重叠综合征、i无皮肤硬化的硬皮病和未分化结缔组织病。本文主要讨论弥漫性硬皮病。
【病因和发病机制】
系统性硬化病的病因仍不明确，l可能在遗传、i环境因素(病毒感染、i化学物质如硅等)、i女性激素、i细胞及体液免疫异常等因素作用下，l成纤维细胞合成并分泌胶原增加，l导致皮肤和内脏的纤维化，l当然还涉及到小血管的自身免疫性。
化学物质或病毒感染是影响疾病易感性的环境因素。遗传对系统性硬化病的发病没有很强的关联。系统性硬化病的发病机制牵涉到小血管的病变、i纤维化及自身免疫性。小血管内皮细胞之间、i成纤维细胞和免疫系统的相互作用造成了系统性硬化病的发病。
1.免疫系统的作用 系统性硬化病患者的淋巴细胞、i血管内皮细胞和成纤维细胞上粘附分子和整合素表达增加可促进免疫系统活化。活化的T淋巴细胞在发病机制中起到关键作用。除T细胞外，l对发病起作用的炎症细胞还有皮肤中的肥大细胞脱颗粒，l在肺泡炎中可见中性粒细胞的浸润及嗜酸性和嗜碱性粒细胞数量的增加。系统性硬化病患者血清中可测出多种自身抗体，l如抗核抗体，l抗单链DNA抗体等。在体内试验中，l患者血清中的抗体能结合在内皮细胞和成纤维细胞上，l并促进抗体依赖的细胞毒反应。
2.细胞因子 多种细胞因子在硬皮病的病程中起作用，l且随病程的变化而变化，lTNF-α和多种白细胞介素，l尤其是IL-1α、iIL-1β、iIL-2、iIL-4、iIL-6、iIL-10都对系统性硬化病的发病至关重要。
3.内皮细胞损伤11内皮细胞的损伤是由于可溶性介质或细胞毒反应所造成，l系统性硬化病患者的血清和组织中已发现许多能改变细胞功能的细胞因子，l其中包括IL-1、iIL-2、iIL-4、iIL-6、iIL-8、i淋巴毒素、iTNF-a、iTGF-β和PDGF。
4.成纤维细胞的异常11系统性硬化病患者中成纤维细胞所造成的纤维化至少有两种途径：i细胞因子刺激后产生细胞外基质以及由于成纤维细胞的过度生长造成细胞外基质的过量合成。系统性硬化病患者的成纤维细胞上的IL-1受体增加，lγ干扰素的产生减少，l而γ干扰素能减少胶原的合成。一个系统性硬化病患者的成纤维细胞克隆产生的胶原远远多于正常人成纤维细胞克隆的胶原产生量。
【临床表现】
1.早期症状 系统性硬化病最多见的初期表现是雷诺现象和隐袭性肢端和面部肿胀，l并有手指皮肤逐渐增厚。约70％的病例首发症状为雷诺现象，l雷诺现象可先于硬皮病的其他症状(手指肿胀、i关节炎、i内脏受累)数月至1～2年或与其他症状同时发生。多关节病同样也是突出的早期症状。患者起病前可有不规则发热、i胃纳减退、i体重下降等。
2.皮肤病变 为本病标记性特点，l呈对称性。几乎所有病例皮肤硬化都从手开始，l然后向面部和躯干蔓延。临床上皮肤病变可分为水肿期、i硬化期和萎缩期。①水肿期(或肿胀期)：i皮肤呈非凹陷性肿胀，l手指肿胀呈腊肠样，l手背肿胀，l逐渐波及前臂；②硬化期(或浸润期)：i手指、i手背、i前臂皮肤增厚如皮革，l呈蜡样发亮，l并与深层组织粘连，l不易捏起。面部皮肤受损造成正常面纹消失，l使面容刻板，l鼻端变尖,1鼻翼萎缩变软，l嘴唇变薄、i内收，l口周有放射性皱褶，l张口度变小，l称“面具脸”，l为本病特征性表现之一；③萎缩期：i此时皮肤发紧已不明显，l光滑而菲薄.紧贴于皮下骨面，l皮纹消失，l该处毛发脱落。硬皮部位常有色素沉着，l间以脱色白斑，l也可有毛细胞血管扩张，l以及皮下组织钙化。指端由于缺血导致指垫组织丧失，l出现下陷、i溃疡、i瘢痕，l指骨溶解、i吸收。
3.关节和肌肉病变 多关节痛和肌肉疼痛常为早期症状。60％～80％病例关节周围肌腱、i筋膜、i皮肤纤维化可引起关节疼痛。关节炎少见，l只有少数病例出现侵蚀性关节病，l类似类风湿关节炎。晚期由于皮肤和腱鞘纤维化，l使关节发生挛缩和功能受限。长期慢性指(趾)缺血，l可发生指端骨溶解。皮肤严重受累者常有肌无力，l多为失用性肌萎缩所致。亦有累及肌肉者，l有以下两种类型：i一为无或轻度肌酶升高；另一种为典型多发性肌炎表现。
4.消化系统病变 消化遭受累(约70％)为硬皮病的常见表现，l仅次于皮肤受累和雷诺现象。捎化道的任何部位均可受累，l其中食管受累最为常见(90％)，l肛门直肠次之(50％～70％)，l小肠(40％)和结肠(10％～50％)较少。食管受累表现为吞咽食物后有发噎感，l以及饱餐后随即躺下的“烧心”感、i夜间胸骨后痛。十二指肠与空肠、i结肠亦可受累，l因全胃肠低动力症，l使蠕动缓慢、i肠道扩张，l肠道憩室，l肠内容物淤滞，l有利于细菌繁殖而导致吸收不良综合征。偶有憩室穿孔而出现急腹症。肛门括约肌受损可引起大小便失禁。
5.肺部病变 早期多没有症状。最早出现的症状为活动后气短。咳嗽为晚期症状。最常见的肺部病变为肺间质纤维化，l导致肺功能下降以至通气障碍。常规胸片示蜂窝状变化。早期病变在高分辨CT最为敏感。另一较为多见的病变是肺动脉高压。肺间质纤维化多见于弥散型，l而肺动脉高压则多见于有严重雷诺现象者。肺部病变是本病死亡原因之一。
6.心脏病变 包括心包、i心肌、i心传导系统病变，l发生率各占15％左右，l与心肌纤维化有关，l多见于晚期患者。最常见为缓慢发展的无症状心包积液，l大量心包积液者少见。心肌受损多见于弥漫皮肤型。临床表现为气短、i胸闷、i心悸、i心前区痛等。还可见不同程度的传导阻滞和心律失常。有肺动脉高压者可导致肺心病。有心肌受累及肺动脉高压者预后差。
7.肾脏病变 见于15％～20％患者，l多见于弥漫皮肤型的早期(起病4年内)。主要因为小动脉内皮细胞增生导致肾缺血、i肾功能受损。表现为蛋白尿、i镜下血尿、i高血压、i肾功能不全等。有时可突然出现在急进性恶性高血压和(或)急性肾功能衰竭。上述两种情况均称为硬皮病肾危象，l也是本病死亡原因。偶有肾性高血压并发高血压脑病和急性左心衰竭者。
8.其他 干燥综合征发现率很高。神经系统受累多见于局限型，l包括三叉神经痛、i腕管综合征、i周围神经病、i自主神经病等。本病与胆汁性肝硬化及自身免疫性肝炎相关密切。约半数出现抗甲状腺抗体，l可伴甲状腺功能低下。
【分型】
系统性硬化病根据皮肤受累情况可分以下五型。
1.弥漫性硬皮病 特点为对称性广泛性皮肤纤维化，l除累及肢体远端和近端、i面部和颈部外，l尚累及胸部和腹部皮肤。本型病情进展快。多伴有内脏病变如肺、i心脏、i胃肠道或肾累及。抗Scb70抗体阳性率高，l抗着丝点抗体(ACA)少见。不同患者预后差异大，l但总体较差，l10年生存率40％～60％。
2.局限性硬皮病 特点为皮肤病变局限于手指、i前臂远端，l可有颜面和颈部受累。内脏病变出现较晚。CREST综合征指手指软组织钙化(calcinosis)、i雷诺现象(Raynaud’s)、i食道运动障碍(esophageal1dysmotility)、i硬指(sclerodactyly)及毛细胞血管扩张(telangiectasis)，l为本病的一种特殊类型。抗着丝点抗体(ACA)阳性率高。预后相对较好，l10年生存率70％以上。
3.重叠综合征 特点为弥漫型和局限型系统性硬化病伴另一种或一种以上诊断明确的其他结缔组织病如类风湿关节炎，l系统性红斑狼疮，l多发性肌炎／皮肌炎，l干燥综合征等。
4.无皮肤硬化性硬皮病11临床无皮肤增厚的表现，l但有特征性内脏表现和血管、i血清学异常。
5.未化分结缔组织病 有雷诺现象伴系统性硬化病的临床和／或血清学特点，l但无系统性硬化的皮肤增厚和内脏异常。
【诊断和鉴别诊断】
1.美国风湿病学会1988年修订系统性硬化病分类标准：i
(1)弥漫性皮肤系统性硬化症：i①雷诺现象发生1～8年内出现皮肤改变；②除肢体远端及近端，l面部皮肤受累外，l躯干皮肤亦受累；③早期即出现明显的肺间质病变，l肾功能衰竭，l弥漫性胃肠病变和心肌受累，l腱鞘摩擦音；④抗Scl-70抗体阳性；⑤甲皱毛细血管环扩张和缺失。
(2)局限性皮肤系统性硬化症，l包括CREST综合征：i①雷诺现象发生数年(偶有数十年)后出现皮肤改变；②皮肤病变局限于双手、i双足、i肘、i膝关节远端肢体、i面颈部；③后期发生肺动脉高压，l伴或不伴肺间质纤维化、i皮肤钙化、i毛细血管扩张、i三叉神经痛；④抗着丝点抗体阳性；⑤甲皱毛细血管环扩张，l常无毛细血管环的缺失。
(3)无皮肤表现的系统性硬化：i具有特征性内脏器官受累表现以及特征性血管、i血清学异常，l但无明显临床皮肤改变。
(4)重叠综合征或混合性结缔组织病：i系统性硬化病同时伴有符合诊断标准的系统性红斑狼疮，l多发性肌炎或皮肌炎，l类风湿关节炎等1～3种疾病。混合性结缔组织病是指同时具有系统性硬化病，l系统性红斑狼疮和炎性肌病的部分临床特征，l但又不能单独诊断为上述某一种疾病，l同时血清中有高滴度抗U1RNP抗体。
(5)未分化结缔组织病：i雷诺现象患者具有系统性硬化病的部分临床或(和)血清学特点(如肢端溃疡，l手指浮肿、i甲皱毛细血管异常、iACA阳性)，l但无皮肤硬化，l亦无特征性内脏器官受累。
2.鉴别诊断 系统性硬化病需与以下疾病鉴别：i
(1)硬肿病：i常出现于四肢、i面、i颈、i肩、i躯干，l极少侵犯双手和双足，l表皮和真皮明显增厚，l常在咽部细菌感染后出现皮肤发硬增厚肿胀，l没有凹陷性水肿，l皮肤损害无明显界限，l无雷诺现象，l不侵犯内脏，l预后良好。
(2)局限性硬皮病：i其特征为局限清晰，l线状或斑状的硬皮病，l无系统性硬化症的典型血清学和内脏表现。此病多见于儿童、i青年和女性。
(3)嗜酸性筋膜炎：i多在不习惯的剧烈活动后发病，l尤多见于青年男性，l本病特征为上下肢突然出现肿胀、i压痛、i肌肉样硬结。面部和手足一般不受累。无雷诺现象和内脏受累。抗核抗体阴性，l嗜酸粒细胞显著增多。
二、i检验诊断
系统性硬化病的诊断主要依赖临床表现，l皮肤活检、i血清中特异性的自身抗体均有助于诊断，l其中抗Scl-70抗体和抗着丝点抗体是诊断本病最重要的自身抗体。
【主要检验项目】
1.抗scl-70抗体 在系统性硬化症患者中，l抗Scl-70抗体阳性率为40％～60％。由于在其他风湿性疾病患者的血清中很少出现抗Scl-70抗体，l故通常认为它是系统性硬化症的血清标志性抗体。有研究发现，l抗Scl-70抗体阳性的系统性硬化症患者发生肺间质纤维化的危险增加10余倍，l但与心、i肾受累无一定相关性。
2.抗着丝点抗体 抗着丝点抗体(ACA)为局限型SSc的标记抗体，l可见于50％～96％的局限性硬皮病。在弥漫性硬皮病患者中，l抗着丝点抗体的阳性率仅为10％。临床上由于局限型和弥漫型系统性硬化症难以区分，l可通过该抗体来鉴别。特别在CREST综合征抗着丝点抗体阳性率高达98％，l因而一般认为该抗体是局限型SSc的变种CREST综合征的标记抗体。该抗体可较早出现于患者血清中，l临床研究发现，l抗着丝点抗体与血管炎、i肺受累有关，l不随病情变化而波动，l而且多提示预后相对较好。
3.抗PM-Scl抗体 抗PM-Scl抗体多见于系统性硬化症。而在系统性硬化症、i多发性肌炎重叠伴肾炎患者中阳性率可高达80％。
4.抗核仁抗体 抗核仁抗体出现在30％～40％系统性硬化症患者，l特别在弥漫型系统性硬化症患者阳性率高。
5.抗RNP聚合酶抗体 抗RNP聚合酶抗体是SSc的主要抗体之一。抗RNP聚合酶Ⅰ、iⅡ、iⅢ抗体三种类型均阳性者弥漫性皮肤硬化的发生率增加，l肾受累的发生率也明显升高。至今，l抗RNA多聚酶Ⅰ仅见于进行性系统性硬化症(硬皮症)，l但其发生率低，l约为4％。
6.抗内皮细胞抗体 抗内皮细胞抗体(AECA)是SSc一个较为重要的抗体，l与雷诺现象、i毛细血管扩张、i显著的指端局部缺血的高发生倾向有关，l与外周血管病变有关，l并成为是否有内皮细胞损伤的一个标志，l而与皮肤硬化类型、i抗Scl-70抗体、iMCA和SSc的一些临床表现如心、i肺、i肾、i食管累及，l钙沉积及干燥综合征的发生无关。
7.抗核抗体 70％的系统性硬化症患者抗核抗体可阳性。ANA还可见于多种风湿免疫性疾病。
8.抗U1RNP抗体 抗U1RNP抗体也可出现在SSc患者中，l并与肌炎、i关节炎和肺纤维化的高发生率有关。抗U3RNP抗体在SSc中阳性率低，l但该抗体的出现往往与色素减退(沉着)、i肌肉和小肠受累、i指趾溃疡和原发性肺动脉高压有关。
【相关检验项目】
1.血沉 血沉是一个观察滑膜炎症的活动性和严重性的指标，l本身无特异性。系统性硬化症患者血沉大多正常或轻度升高。
2.冷球蛋白 约50％系统性硬化症患者有低滴度的冷球蛋白血症。
3.类风湿因子 约1／3系统性硬化症患者类风湿因子可阳性。
4.抗心磷脂抗体(ACA)11系统性硬化症患者可检出ACA，l阳性率约为16％～21％，l该抗体与性别(女)、i钙质沉着、i毛细血管扩张、i胆汁性肝硬化及局限性皮肤SSc相关联，l与指(趾)末端缺血、i关节炎或肺间质纤维化呈明显负相关。
5.抗组蛋白抗体(AHA) 抗组蛋白抗体可在多种自身免疫性疾病(DIL、iSLE、iRA、iSSc)中出现，l对本病不具特异性诊断价值。该抗体在SSc中阳性率占20％以上并与弥漫性SSc的严重肺纤维化相关联，l而在局限型硬皮病总阳性率为约42％。
6.结缔组织生长因子(CTGF) CTGF是一种经TGF-β诱导由内皮细胞产生的细胞因子，l是一种促有丝分裂剂，l与血小板生长因子相关。有报道，l在SSc患者的皮损处细胞中的CTGFmRNA表达增加，l并且患者血清中的CTGF水平增高，l同时也证明了CTGF与皮肤广泛硬化和严重的肺纤维化之间有相关性。
7.肿瘤坏死因子(TNF)11曾有报道，lSSc患者的血清、i皮肤、i支气管肺泡灌洗液以及其他组织中的TNF及可溶性TNF受体的水平均升高。
【应用建议】
1.对于临床上有典型皮肤表现的硬皮病疑似病例，l建议进行ANA、i抗Scl-70抗体、i抗着丝点抗体和抗U1RNP抗体的检查。抗Scl-70抗体主要见于弥漫型硬皮病，l而抗着丝点抗体主要见于局限型硬皮病，l故此两种抗体可用于疾病分型的重要指标。
2.抗PM-Scl抗体、i抗核仁抗体、i抗RNP聚合酶抗体和抗内皮细胞抗体等自身抗体也与硬皮病有密切的关系，l但阳性率相对较低。
3.其他相关检验项目与硬皮病的诊断及病情的活动等情况也有一定的关系。