一、i疾病概述
混合性结缔组织病(mixed1connective1tissue1disease，lMCTD)是一种血清中有高滴度的斑点型抗核抗体(ANA)和抗U1RNP(nRNP)抗体，l临床上有系统性红斑狼疮(SLE)系统性硬化病(SSc)、i多发性肌炎／皮肌炎(PM／DM)或类风湿关节炎(RA)的表现重叠在一起为特征的临床综合征。
【病因和发病机制】
该病病因和发病机制尚不明确，l可能与遗传背景、i环境因素和免疫功能异常有关。
1.遗传背景 主要与结缔组织病相关的HLA抗原存在于6号染色体上的部分基因。这些基因分别是HLA-DR4、iHLA-DR3、iHLA-DR5、iHLA-DR2，l它们分别同RA、iPM／DM、iSSe和SLE相关。许多研究指出68kD的抗U1RNP生成与HLA-DR4、iHLA-DR2表型相关。MCTD患者中HLA类型有DRB1*0401、iDRB4*0101、iDQA1*0103、iDQB1*0301。
2.环境因素 研究资料表明MCTD是一种免疫功能紊乱的疾病，l而感染是最常见的产生免疫反应的启始因子。例如，l如果一种病毒具有类似于自体蛋白的氨基酸序列，l就可能诱发自身免疫反应。已有报道，l许多感染相关的表位可以模拟不同颗粒的多肽域。与SLE不同，l至今尚无阳光照射或药物诱发MCTD的报道。氯乙烯和二氧化硅是目前被认为与MCTD有关的又一环境因素。
3.免疫功能异常 以下证据显示MCTD是一种免疫功能紊乱的疾病：i高滴度的抗U1RNP抗体、i高丙种球蛋白血症、i抑制性T细胞缺陷、i循环免疫复合物存在、i组织中有淋巴细胞和浆细胞浸润等。MCTD患者的体液免疫和细胞免疫均出现异常。有研究报道MCTD患者CD3+CD4+细胞的百分率明显降低，lCD3+CD8+细胞的百分率明显增高，lCD4／CD8比值倒置呈负值，l表明MCTD与SLE类似，l也有T细胞功能的紊乱，l对T辅助细胞和B细胞的抑制减弱以致抗体产生增加。MCTD患者有循环Ts细胞数目减少和抑制功能降低，l而NK细胞功能正常，lIL-1、iIL-2、iB细胞生长因子和分化因子升高或正常。
【临床表现】
患者可表现出组成本疾病中的各个结缔组织病(SLE、iSSc、iPM／DM或RA)的任何临床症状。然而MCTD具有的多种临床表现并非同时出现，l重叠的特征可以相继出现，l不同的患者表现亦不尽相同。典型的临床表现是多关节炎、i雷诺现象、i手指肿胀或硬化、i肺部炎性改变、i肌病和肌无力、i食管功能障碍、i淋巴结肿大、i脱发、i颧部皮疹以及浆膜炎等。
1.发热 不明原因的发热是MCTD的突出表现，l且往往是MCTD的最初表现。
2.关节病变 几乎所有患者都有关节疼痛和发僵，l常易受累的关节为掌指关节。60％的患者有症状明显的关节炎，l其临床特点与RA相似，l疾病早期通常无关节畸形，l但60％的患者最终可出现关节边缘侵蚀和关节破坏，l导致类似于RA的关节畸形。放射学检查通常缺乏严重的骨侵蚀性病变，l与Jac-coud关节病的表现类似，l但有些患者也可见。50％～70％的患者类风湿因子(RF)阳性。
3.皮肤黏膜 大多数患者在病程中出现皮肤黏膜病变。雷诺现象伴手指肿胀、i变粗，l有时全手肿胀，l是MCTD患者最常见和最早的表现。手指皮肤胀紧变厚，l但不发生挛缩。有些患者的皮肤病变表现为狼疮样皮疹，l尤其是颧部红斑和盘状红斑。约25％的患者有脱发、i指趾硬化、i色素减退、i光过敏、i荨麻疹，l面部和甲周毛细血管扩张。少数MCTD患者可有典型的皮肌炎皮肤改变。黏膜损害包括颊黏膜溃疡，l干燥性复合性口、i生殖器溃疡和鼻中隔穿孔。可出现皮下结节。皮肤组织学无特征性改变，l有些患者在表皮_真皮交界处有免疫球蛋白沉积。
4.肌肉病变 肌痛是MCTD常见的症状。这往往与PM或纤维肌痛综合征难于鉴别。MCTD炎性肌病的临床和组织学表现与特发性PM类似。但多数MCTD患者无明显肌无力、i肌电图和肌酶谱改变，l且其肌炎常在慢性基础上呈急性发作，l并对短程大剂量的激素治疗反应良好。
5.心脏 心脏的三层结构均可受累。10％～30％的患者出现心包炎，l是心脏受累最常见的临床表现，l心包填塞少见。心肌受累的报道日渐增多。二尖瓣前叶可呈疣状增厚，l类似于SLE患者的Libman-Sacks心内膜炎。20％的MCTD患者心电图和超声心动图不正常，l最常见的改变是心律失常、i室间传导障碍，l右心室肥厚、i右心房增大等。部分患者可出现肺动脉高压。传导紊乱包括束支传导阻滞和全心阻滞。
6.肺脏 85％的MCTD患者有肺部受累的证据，l其中73％没有症状，l早期肺功能障碍，l若不详细检查，l则不易发现。肺部症状有呼吸困难、i胸痛及咳嗽等。胸部放射线检查异常有间质性改变、i胸膜渗出、i肺浸润和胸膜增厚等。最具有鉴别意义的肺功能实验是一次呼吸CO2的弥散功能。间质性肺部疾病通常呈进行性加重，l有效容积和肺泡气体交换减少。
7.肾脏 约25％的MCTD患者有肾脏损害。MCTD患者发生肾损害时，l通常为膜性肾小球肾炎，l有时也可引起肾病综合征，l但大多数患者没有症状。弥漫性肾小球肾炎和间质病变在MCTD很少发生。有些患者出现肾血管性高血压危象，l与硬皮病肾危象类似。长期肾脏病变可引起淀粉样变和肾功能不全。
8.胃肠道 胃肠道受累是与SSc重叠的主要特征，l60％～80％的患者可出现。多数患者有食管功能障碍和食管压力改变。主要表现为食管上部和下部括约肌压力降低，l食管远端2／3蠕动减弱，l出现进食后发噎和吞咽困难。MCTD的腹痛可能是由于肠道蠕动减少、i浆膜炎、i肠系膜血管炎、i结肠穿孔或胰腺炎所致。
9.神经系统 最常见的表现是三叉神经病。头痛也是比较常见的症状，l多数可能是血管性头痛。有些MCTD患者出现脑膜刺激征，l脑脊液检查显示无菌性脑膜炎。还可能出现癫痫样发作，l器质性精神综合征，l多发性周围神经病变，l脑栓塞和脑出血等。
10.血管病变11中小血管内膜轻度增生和中层肥厚是本病特征性的血管病变，l组织学改变与SSc所见相似。大多数MCTD患者在显微镜下可见甲皱毛细血管襻有SSc样的改变，l如毛细血管襻的扩张.或可见“灌木丛型”(bushy1pattern)的形态。血管造影可发现MCTD患者中等大小血管闭塞发生率较高。
11.血液系统 75％的MCTD患者有贫血，l与慢性炎症性贫血类似。60％的患者Coombs试验阳性，l但完全溶血性贫血并不常见。75％的患者有白细胞减少，l以淋巴细胞系为主，l这与疾病活动有关。血小板减少，l血栓性血小板减少性紫癜，l红细胞发育不全相对少见。1／3的患者有淋巴结肿大，l或肝脾肿大。
12.其他 患者可有干燥综合征，l慢性淋巴细胞性甲状腺炎(桥本甲状腺炎)和持久的声音嘶哑。
【诊断和鉴别诊断】
1.诊断要点11对有雷诺现象、i关节痛或关节炎、i肌痛、i手指肿胀的患者，l如果有高滴度斑点型ANA和高滴度抗U1RNP抗体阳性，l而抗sm抗体阴性者，l要考虑MCTD的可能，l高滴度抗U1RNP抗体是诊断MCTD必不可少的条件。如果抗Sm阳性，l应首先考虑SLE。1986年在日本东京举行的MCTD会议上，lSharp，lKasukawa和Alarcon-Segoria宣布了各自的诊断标准，l1991年Kahn提出了新的标准。然而至今在世界范围内还没有统一的诊断标准，l四种标准均被广泛应用。以下Sharp标准和Alarcon-Segovia见下表。
肯定诊断：i符合4条主要标准，l抗U1RNP滴度≥1：i41000(血凝法)及抗Sm阴性。
可能诊断：i符合3条主要标准及抗Sm阴性；或2条主要标准和2条次要标准，l抗U1RNP滴度≥1：i11000(血凝法)。
可疑诊断：i符合3条主要标准，l但抗U1RNP阴性；或2条主要标准，l伴抗U1RNP≥1：i100；或1条主要标准和3条次要标准.伴有抗U1RNP≥1：i100。
确诊标准：i血清学标准及至少3项临床标准，l必须包括滑膜炎或肌炎。
2.鉴别诊断关于MCTD是否为一种独立的结缔组织病，l还是列为重叠综合征仍有争议。本病虽具备多种结缔组织病的重叠症状，l但按传统分类标准不能确诊为某一种特定的结缔组织病。对于临床上有雷诺现象、i关节痛或关节炎、i肌痛的患者，l有极高滴度的ANA和抗U1RNP抗体，l要考虑MCTD可能。与SLE相比，lMCTD双手肿胀、i肌炎、i食管运动障碍和肺受累更多见，l而严重的肾脏和中枢神经系统受累较SLE少见，l抗ds-DNA抗体、i抗Sm抗体和LE细胞通常阴性，l血清补体水平不低；与SSc相比，lMCTD的多发性关节炎、i肌炎、i淋巴结病变，l白细胞减少和高丙球蛋白血症发生率高；与PM／DM相比，lMCTD的雷诺现象、i关节炎、i双手指肿胀、i食管运动减弱、i肺部疾患明显增高，l且有高滴度的抗U1RNP抗体，l而缺乏在PM／DM中所特有的抗Jo-1抗体和抗PM-1抗体。
二、i检验诊断
混合性结缔组织病目前在诊断上尚缺乏单一的临床或实验室特征，l对该病是否为一独立的风湿性疾病仍有争议。但是一些临床表现和实验室检查有助于MCTD与其他系统性风湿性疾病相鉴别。MCTD患者的典型血清学特征有：i①高滴度免疫荧光抗核抗体，l呈斑点型；②高滴度核糖核酸敏感的可提取核抗原(ENA)抗体；③免疫扩散法显示核糖核蛋白(RNP)抗体阳性。
【主要检验项目】
1.抗核抗体 本病几乎所有患者都有高滴度的(常>1.11000)荧光抗核抗体，l呈斑点型。另外.ANA滴度与疾病的活动性无相关性，l高滴度ANA阳性也不一定预示病情的严重程度。
2抗U1RNP抗体
(1)MCTD患者高滴度的抗U1RNP抗体检出率可达100％。另外，lMCTD患者常无其他特异性的自身抗体，l因此，l高滴度的抗U1RNP(尤其是抗70kD)抗体被认为是MCTD的诊断标志。
(2)高滴度和低滴度抗U1RNP抗体阳性患者有不同的免疫遗传背景，lHLA-DR4主要与高滴度人群相关。另外，l抗U1RNP可以在患者体内持续多年，l其滴度可根据疾病活动程度的变动而变化，l但在长期缓解的患者，l该抗体水平可显著下降或转阴。
3.抗Sm抗体 在MCTD患者中，l抗Sm抗体极少见，l因此同时检测抗UlRNP抗体和抗Sm抗体对MCTD和其他自身免疫性疾病的鉴别诊断有一定的意义。
4.类风湿因子 75％MCTD患者有炎症性多关节炎，l类风湿凝集素常为阻性，l类风湿因子(RF)含量常增高。
5.抗DNA抗体 本病除了抗Sm抗体阴性外，l抗ds-DNA抗体和狼疮细胞少见，l这些与SLE患者不同。另外，l抗ss-DNA抗体可阳性，l其检出率10％～20％。
【相关检验项目】
1.血常规 MCTD患者血常规检查常显示中度贫血和白细胞减少，l而血小板减少偶见。
2.红细胞沉降率 红细胞沉降率(ESR)在很大程度上取决于纤维蛋白原和其他急性时相反应蛋白的浓度，lESR的加快提示MCTD疾病处于活动期。
3.C反应蛋白 C反应蛋白(CRP)作为一个急性时相反应蛋白，l在MCTD疾病活动时CRP常增高，lCRP的监测可作为判断疗效的客观指标。
4.肌酸激酶和天门冬氨酸氨基转移酶 MCTD可有多发性肌炎样表现，l血清肌酸激酶(CK)和天门冬氨酸氨基转移酶(AST或GOT)等可明显增高，l其中以CK的增高最敏感且特异。95％的肌炎在其病程中出现CK的增高，l可达参考值的数十倍。但血清CK受长期的剧烈运动量、i肌肉外伤或手术、i药物影响等多种因素的影响，l因此CK的特异性也有一定的限度，l必须结合临床表现来进行诊断。
5.丙种球蛋白 MCTD患者丙种球蛋白常增高，l可高达20～50g／L，l丙种球蛋白增高和血沉增快，l常提示疾病活动。
6.补体 大多数MCTD患者补体正常，l少数轻至中度降低。Paji细胞或Clq结合法可测得MCTD患者血清中有免疫复合物存在。
7.HLA-DR基因与结缔组织病相关的HLA抗原基因主要是HLA-DR4、iHLA-DR3、iHLA-DR5、iHLA-DR2。许多研究指出68kD的抗U1RNP抗体生成与HLA-DR4、iHLA-DR2表型相关。
8.淋巴细胞亚群 MCTD患者的体液免疫和细胞免疫均出现异常。有研究报道MCTD患者CD3+CD4+细胞的百分率明显降低，lCD3+CD8+细胞的百分率明显增高，lCD4／CD8比值倒置，l表明MCTD与SLE类似，l也有T细胞功能的紊乱，l对T辅助细胞和B细胞的抑制减弱以致抗体产生增加。MCTD患者有循环T8细胞数目减少和抑制功能降低，l而NK细胞功能正常，lIL-1、iIL-2、iB细胞生长因子和分化因子升高或正常。
9.狼疮带试验(LBT)11狼疮带试验中Ig的沉积最常见的是IgG和IgM并存，l单独IgG沉积略多于IgM，l目前我们检测的主要为IgG型LBT。40％MCTD患者可有狼疮样皮疹包括面颊部皮损和慢性疤痕性盘状病变，l狼疮带试验呵呈阳性。
10.其他 虽然60％MCTD患者有Coombs试验阳性，l但溶血性贫血并不多见。10％患者可有梅毒血清试验假阳性。本病患者还可出现抗内皮细胞抗体阳性；抗组蛋白抗体阳性；抗心磷脂抗体阳性；狼疮抗凝物阳性；抗RA33抗体阳性。
【应用建议】
1.具有诊断意义的实验室检查指标主要有：i极高滴度的斑点型抗核抗体(ANA)和抗U1RNP(nRNP)抗体阳性而抗Sm抗体阴性作为主要诊断标准；血常规检查常有中度贫血和／或白细胞减少和／或血小板减少等作为次要诊断标准。
2.辅助诊断指标主要有：iMCTD患者有多发性肌炎样表现时，l血清肌酸激酶和天门冬氨酸氨基转移酶等可明显增高；有炎症性多关节炎表现时，l类风湿因子(RF)含量常增高；疾病活动时，l血沉加快、iC反应蛋白增高、i丙种球蛋白常增高等。淋巴细胞亚群测定反映是否存在细胞免疫的紊乱等。