一、i疾病概述
干燥综合征(Sj?gren’s1syndrome，lSS)是一个主要累及外分泌腺体的慢性炎症性自身免疫病。由于其免疫性炎症反应主要表现在外分泌腺体的上皮细胞，l故又名自身免疫性外分泌腺体上皮细胞炎或自身免疫性外分泌腺病。临床除有唾液腺和泪腺受损，l分泌功能下降而出现口干、i眼干外，l尚有腺体外其他器官的受累而出现多系统损害的症状。其血清则有多种自身抗体和高免疫球蛋白血症。
干燥综合征分为原发性干燥综合征(primary1Sj?gren’s1syndrome，l简称pSS)和继发性干燥综合征(second1Sj?gren’s1syndrome，l简称sSS)两类。前者是指不具另一诊断明确的结缔组织病(CTD)的干燥综合征；后者是指发生于另一诊断明确的CTD如系统性红斑狼疮(SLE)、i类风湿关节炎(RA)等的干燥综合征。
【病因和发病机制】
原发性干燥综合征的病因至今不明，l大部分学者认为是多种原因相互作用的结果，l如遗传因素、i感染因素、i内分泌因素都可能参与本病的发生和发展。
1.遗传因素 携带某些易感基因是SS的易患因素。在pSS，lHLA-B8、iDR3和DRw52基因的阳性率显著高于正常人群。从分子水平HLA-Ⅱ类基因发现，l血清中出现抗SSA(抗Ro)和抗SSB(抗La)抗体患者的DQA1／DQB1链的第二个高变区含有特殊的氨基酸残基。另外，l原发性和继发性ss患者的HLA抗原也显示出不同频率，l如HLA-DR4与继发于类风湿关节炎的SS相关，l而HLA-DRw52无论在原发性或继发性SS的阳性率均较高。
2.环境因素 病毒感染可能诱发本病。Epstein-Barr病毒(EB病毒)、i逆转录病毒和丙型肝炎病毒是目前研究最多且与SS发病相关的病毒。在许多SS患者外分泌腺体上皮细胞中有EB病毒和其DNA表达，l表明患者体内EB病毒有活跃复制。推测EB病毒可激活B细胞，l使之分化、i增殖，l进一步产生大量免疫球蛋白和自身抗体。
3.性激素 由于SS多发于女性，l故雌激素水平高可能参与了SS的发生和病情进展。雌激素能活化多克隆B淋巴细胞，l同时增加血清催乳素水平，l增加免疫活性，l加快自身免疫反应的进展。
干燥综合征的发病机制不十分清楚，l可能与免疫系统异常、i外分泌腺受累、i免疫分子参与等因素有关。
1.免疫系统异常 SS是在遗传、i病毒感染和性激素异常等多种因素共同作用下，l导致机体细胞免疫和体液免疫的异常反应，l通过各种细胞因子和炎症介质造成组织损害。在T辅助细胞的作用下，lB淋巴细胞功能异常，l产生多种自身抗体、i多克隆免疫球蛋白以及免疫复合物，l致使唾液腺和泪腺等组织发生炎症和破坏性病变。
2.外分泌腺受累 外分泌腺淋巴细胞浸润是干燥综合征免疫异常的主要表现。在疾病初期，l主要为唾液腺T淋巴细胞浸润，lB细胞占20％，l而单核／巨噬细胞和自然杀伤细胞偶见。SS患者唾液腺中的许多B细胞被激活并产生大量免疫球蛋白，l包括RF等。
3.免疫分子参与 SS患者发病机制中有多种免疫分子参与，l如细胞因子、i黏附分子、i趋化因子等。有报道SS患者血清中IFN-γ、iIL-10水平升高，l唇腺和唾液腺组织中的IFN-γ、iIL-10、iIL-2、iIL-6、iIL-1和TNF-α等细胞因子的表达也明显升高。在淋巴细胞侵入外分泌腺并导致靶器官明显和持久的损伤中，l一些趋化因子起重要的作用。此外，l光镜下正常的单个外分泌腺上皮细胞的功能因TNF-α、iIL-1、iMMP、i自身抗体等阻断乙酰胆碱对腺体分泌信息的传递而损伤，l导致唾液分秘减步。最新的研究还表明，lSS患者体内存在抗胆碱酯酶3受体(M3R)的抗体，l阻断了乙酰胆碱能神经信号的有效传递，l引起腺上皮细胞的分泌功能低下。
【临床表现】
本病女性多见。发病年龄多在40～50岁。也见于儿童。起病多隐匿，l临床表现多样。病情轻重差异较大。
1.外分泌腺体病变
(1)浅表外分泌腺病变
1)口干燥症：i常常是首发症状。因唾液腺病变，l使唾液粘蛋白缺少而引起下述常见症状：i①口干燥症：i有70％～80％患者诉有口干，l舌干痛，l有口臭，l甚至丧失味觉，l严重者在讲话时需频频饮水，l进干食物时必须用水或流食送下，l有时夜间需起床饮水等；②猖獗性龋齿：i约50％的患者出现多个严重的龋齿，l表现为牙齿逐渐变黑.继而小片脱落，l最终只留残根，l是本病的特征之一；③唾液腺肿大：i50％患者出现腮腺炎，l表现有间歇性交替性腮腺肿痛，l累及单侧或双侧。大部分在10d左右可以自行消退.但有时持续性肿大。少数有颌下腺肿大，l舌下腺肿大较少；④舌部表现：i为舌痛、i舌面干裂、i舌乳头萎缩而光滑；⑤口腔黏膜：i出现溃疡或继发感染。
2)干燥性角结膜炎：i此因泪腺分泌功能下降、i泪液中粘蛋白减少而出现眼干涩、i异物感、i痒痛、i泪少等症状，l严重者哭时或眼部受到刺激时流不出眼泪。泪腺的病变易并发细菌、i真菌和病毒感染，l出现眼睑缘反复化脓性感染、i结膜炎、i角膜炎等。少数患者可有泪腺肿大。
3)其他浅表部位外分泌病变：i①皮肤汗腺萎缩，l表皮干燥无华，l瘙痒，l甚至萎缩；②鼻黏膜腺体受累后引起鼻腔干燥、i鼻痂干、i鼻出血和嗅觉灵敏度下降；③咽鼓管干燥和脱屑可导致浆液性中耳炎、i传导性耳聋；④咽部腺体分泌功能下降则有咽干，l声带腺体分泌减少可出现声音嘶哑；⑤外阴和阴道干燥、i萎缩，l有时伴烧灼感，l可有外阴溃疡，l易继发阴道念珠菌病。
(2)内脏外分泌腺病变：i60％～70％的患者有内脏表现，l主要原因是内脏腺体萎缩和淋巴细胞浸润，l也可有血管炎的表现。
1)呼吸系统：i约17％的干燥综合征患者有干咳，l其原因之一是因气管、i支气管黏膜腺体受损，l导致呼吸道干燥使得痰液粘稠，l不易咳出。
2)肾脏病变：i国内报道约有30％～50％患者有肾损害,1主要累及远端肾小管，l可表现为：i①尿液浓缩功能障碍表现为多尿、i烦渴，l尿渗透压固定；②酸化障碍导致Ⅰ型肾小管酸中毒，l表现为尿液pH常在6.0以上，l血pH降低，l周期性低血钾性麻痹，l肾钙化，l肾结石及软骨病等。通过氯化铵负荷试验可以查到约50％患者有亚临床型肾小管酸中毒。近端肾小管损害较少见，l表现为Ⅱ型肾小管性酸中毒。
3)消化系统：i咽和食管干燥可使吞咽困难。胃肠道可以因其黏膜层的外分泌腺体病变而出现萎缩性胃炎、i胃酸减少、i消化不良等非特异性症状。约20％的患者有小肠吸收功能低下。肝脏损害见于约20％的患者，l主要表现为胆汁淤积性黄疸、i肝肿大、i碱性磷酸酶升高等。15％的患者可伴有胰腺外分泌腺功能低下。
2.外分泌腺体以外的病变
(1)全身症状：i40％～50％的Ss患者出现发热。长期疲劳和乏力是很多干燥综合征患者的主诉之一。
(2)各系统损害外分泌腺体以外的病变多数是因血管炎所致。
1)皮肤黏膜病变：i大多源于表皮性血管炎，l多与冷球蛋白血症相关。紫癜样皮疹最为常见，l多见于下肢，l常分批出现，l可自行消退而遗有褐色色素沉着。少数患者有结节红斑、i反复发作的荨麻疹和皮肤溃疡等。
2)关节肌肉病变：i70％的干燥综合征患者有关节痛，l仅小部分表现有关节肿胀，l但多不严重且呈一过性，l关节结构的破坏少见。干燥综合征患者可出现肌无力，l肌炎见于约5％的患者。某些pSS患者可出现纤维肌痛症状。
3)呼吸系统：i轻度受累者出现干咳，l重者出现气短。部分原发性干燥综合征患者(约30％)可出现肺间质性病变，l少数患者可因严重的肺间质病变导致呼吸衰竭死亡。另有小部分患者出现肺动脉高压。有肺纤维化及重度肺动脉高压者预后不佳。
4)血液系统：i本病可出现白细胞减少或／和血小板减少和／或贫血。30％患者的白细胞低于正常值，l25％患者的嗜酸粒细胞或淋巴细胞增多。14％的患者血小板低于7.0×109／L，l血小板低下严重者可出现出血现象。白细胞和血小板两系同时低下者少见。约1／4患者有贫血，l多为轻度的正细胞正色素性贫血。
干燥综合征患者淋巴瘤的发病率明显升高，l是本病的特点之一。5％～10％的患者有淋巴结肿大，l约50％的患者在病程中内脏出现大量淋巴细胞的浸润，l并且有可能在干燥综合征出现5年内形成淋巴瘤。国外有报道淋巴瘤的发生率比正常人群高出约44倍。
5)神经系统：i约10％的患者有神经系统受损，l中枢神经系统和周围神经系统均可出现病变，l以后者更为常见。周围神经病变主要累及感觉神经，l多见为对称性周围神经病和多发性单神经炎，l常表现为下肢麻痹、i疼痛等。肌电图显示周围神经传导速度减慢。不论是中枢或周围神经损害均与血管炎有关。
6)其他系统病变；小部分患者可出现肾小球肾炎，l临床表现为蛋白尿、i血尿等，l严重者可有大量蛋白尿、i低白蛋白血症甚至肾功能不全。肾病理检查可见IgM及补体在肾小球内沉积。部分SS患者可有心包积液，l类似于系统性红斑狼疮患者的表现。10％～15％的SS患者可合并有自身免疫性内分泌病，l表现为甲状腺功能低下，l偶见甲状腺炎。约20％患者的抗甲状腺球蛋白抗体和抗甲状腺微粒体抗体水平增高。
7)非炎症性血管病：i雷诺现象见于13％的患者，l多数症状轻微，l一般不引起指端溃疡或相应组织萎缩，l严重者日后出现硬皮病的可能性较大。
【诊断和鉴别诊断】
1.症状及体征
(1)口腔症状：i①持续3个月以上每日感到口干，l需频频饮水，l半夜起床饮水等；②成人期后有腮腺反复或持续性肿大；③吞咽干性食物有困难，l必须用水辅助；④有猖獗性龋齿，l舌干裂，l口腔往往继发霉菌感染。
(2)眼部症状：i①持续3个月以上的每日不能忍受的眼干；②感到反复的“砂子”吹进眼内的感觉或磨砂感；③每日需用人工泪液3次或3次以上。
(3)其他有阴道干涩、i皮肤干痒、i临床或亚临床型肾小管酸中毒或上述其他系统症状。
2.辅助检查
(1)眼部：i①Schirmer(滤纸)试验(+)，l即≤5mm／5min(正常人为>5mm／5min)；②角膜染色(+)，l双眼各自的染点≥10个；③泪膜破碎时间(+)，l即≤10s(正常人>10s)。
(2)口腔：i①唾液流率(+)，l即15min内只收集到自然流出唾液≤1.5ml(正常人>1.5m1)；②腮腺造影(+)，l即可见末端腺体造影剂外溢呈点状、i球状的阴影；③唾液腺核素检查(+)，l即唾腺吸收、i浓聚、i排出核素功能差；④唇腺活检组织学检查(+)，l即在4mm2组织内有50个淋巴细胞聚集则称为一个灶，l凡示有淋巴细胞灶≥1者为(+)。
(3)多次尿pH>6则有必要进一步检查，l排除肾小管酸中毒。
(4)周围血检测可以发现血小板低下，l或偶有溶血性贫血。
(5)血清免疫学检查：i①抗SSA抗体，l是本病中最常见的自身抗体，l见于70％的患者；②抗SSB抗体，l有称是本病的标记抗体，l见于45％的患者；③高免疫球蛋白血症，l均为多克隆性，l见于90％患者。
(6)其他如肺影像学，l肝肾功能测定则可以发现有相应系统损害的患者。
3.诊断标准 见下表。
4.鉴别诊断
(1)系统性红斑狼疮：i鉴别要点是干燥综合征患者多出现在中老年妇女，l发热，l尤其是高热的不多见，l无蝶形颊疹，l口眼干明显，l肾小管酸中毒为其常见而主要的肾损，l高球蛋白血症明显，l低补体血症少见，l预后良好。
(2)类风湿关节炎：i鉴别要点是干燥综合征的关节炎症症状远不如类风湿关节炎明显和严重，l极少有关节骨破坏、i畸形和功能受限。类风湿关节炎者很少出现抗SSA和抗SSB抗体。
(3)非自身免疫病的口干，l如老年性腺体功能下降、i糖尿病性或药物性则有赖于病史及各个病的自身特点加以鉴别。
二、i检验诊断
干燥综合征(SS)是一侵犯外分泌腺，l尤以涎腺和泪腺为主的慢性自身免疫病。SS的诊断主要依靠临床表现、i滤纸试验、i唇腺活检、i核素造影等，l自身抗体中抗SSA、iSSB抗体和抗α-胞衬蛋白(a-fodrin)抗体价值较大。
【主要检验项目】
1.抗SSA、iSSB抗体干燥综合征可出现多种自身抗体，l其中最重要的是抗SSA和SSB抗体。在SS中，l抗SSA抗体阳性率约50％～70％，l但特异性差，l可出现在系统性红斑狼疮、i硬皮病、i皮肌炎、i类风湿关节炎等结缔组织病中。抗SSB抗体对诊断KS具特异性，l仅在少数SLE中出现，l且大多为SLE合并SS。抗SS-A、iSS-B抗体阳性者往往发病年龄早、i病程长、i腮腺病变重，l且腺体外症状均较明显。这两种抗体同时出现时，l应首先考虑干燥综合征的可能。
2.抗α-胞衬蛋白(α-fodrin)抗体 在SS中抗α-fodrin抗体的敏感性为67％、i特异性为93％。该抗体与高球蛋白血症、i类风湿因子阳性、i抗SS-B抗体阳性以及冻疮样皮疹相关；与环形红斑、i光敏感、i血管炎、i肾损害无关联，l可能与患者的病情活动有关。由于抗α-fodrin抗体在LE患者中很少阳性，l故该抗体较抗SSA抗体对Ss有较高的诊断价值，l可能与ss患者的某些外分泌腺特征性表现有关。抗α-fodrin抗体阳性患者血IgG水平、i血沉较抗a-fodrin抗体阴性患者高。抗SSA抗体和抗核抗体均阴性的SS患者抗α-fodrin抗体也阴性，l因此抗α-fodrin抗体对于抗SS-A抗体阴性的SS诊断意义不大。
3.抗毒蕈碱受体3(M3)抗体 毒蕈碱受体3主要分布于外分泌腺及平滑肌，l可介导腺体的分泌。目前发现，lSS患者免疫功能异常可导致抗M3抗体产生。Bacman等用人工合成的M3125肽及鼠眶外泪腺泡细胞膜提取物为抗原，l用ELISA法测定SS患者血清中的抗M3抗体的敏感性为80％～90％，l特异性可达90％，l且与抗SSA、iSSB抗体无交叉反应，l认为M3抗体可能成为临床诊断SS的检测指标。国内有作者用免疫印迹法检测该抗体，l也认为该抗体在SS中有很高的敏感性和特异性，l可能是一种新的SS相关抗体，l且对抗SSA抗体、i抗SSB抗体和抗α-胞衬蛋白抗体阴性的SS患者的诊断有重要的意义。
4.抗唾液腺导管上皮细胞抗体 该抗体的靶抗原为唾液腺排出道上皮细胞胞浆抗原。40％～60％的SS患者血清中可出现该抗体，l另外，l25％的SLE以及20％RA患者血清中也可检出该抗体。
5.抗核抗体(ANA) 90％以上的SS中抗核抗体阳性，l但特异性差，lANA阳性者多与腺体外表现相关。
6.类风湿因子 SS中RF阳性率为50％～75％，l多为IgM型，l该抗体阳性常与腮腺肿大和口干相关。
【相关检验项目】
1.血常规 SS患者多见轻度贫血，l少数有白细胞或血小板减少。
2.尿常规 约35％的SS患者有肾小管受累，l可表现为碱性尿、i糖尿、i低比重尿。部分患者也有肾小球损害表现如蛋白尿、i血尿、i管型尿等。
3.血沉 大多数干燥综合征患者血沉增快。
4.1C反应蛋白 CRP是诊断SS非特异指标，l仅有约6％的SS患者C反应蛋白增高。
5.免疫球蛋白11约90％以上的SS患者有免疫球蛋白升高，l大多为多克隆升高，l以IgG为主。
6.抗甲状腺抗体 有10％～15％的原发性干燥综合征患者出现甲状腺功能低下，l其中有约20％抗甲状腺微粒体抗体和甲状腺球蛋白抗体增高。
7.抗平滑肌抗体和抗线粒体抗体 原发性SS的胃肠道受累时，l患者血清可检测到抗平滑肌抗体、i抗线粒体抗体。
8.涎腺组织中凋亡相关基因 在SS涎腺上皮细胞中，l促凋亡因子Fas、iFasL、iBax表达增强，l抗凋亡因子Bcl-2表达降低；在浸润性淋巴细胞中，lFasL表达缺乏，lBel-2表达增强。SS涎腺组织中的这些凋亡相关基因表达发生异常，l使得SS涎腺上皮细胞过度凋亡，l造成了腺体结构的破坏和分泌功能的丧失，l而浸润性淋巴细胞的凋亡被抑制，l造成淋巴细胞聚集。
9.唾液电解质 SS会累及涎腺、i泪腺等外分泌腺，l研究发现，lSS患者唾液Na+浓度和Na+／K+比值明显升高，l而K+分泌总量显著降低。应用敏感性高的Na+浓度和特异性高的Na+／K+比值共同来鉴别SS与其他风湿性免疫疾病及单纯性口干具有较高的临床诊断价值。唾液电解质的检测操作简单、i非创伤性。
【应用建议】
1.对临床症状怀疑SS的患者，l可先检测ANA，l抗SSA，lSSB抗体，l若抗SSA、iSSB两种抗体同时出现时，l应首先考虑干燥综合征的可能。
2.抗α-胞衬蛋白抗体和抗毒蕈碱受体3抗体是与SS相关的新指标。抗SSA抗体和ANA均阴性的SS患者抗α-胞衬蛋白抗体也阴性，l因此抗SSA抗体和ANA均阴性的SS不必检测α-胞衬蛋白抗体，l可检测抗毒蕈碱受体3抗体以辅助诊断。
3.唾液电解质的检测操作简单，lNa+浓度和Na+／K+比值可用于鉴别SS与其他风湿性免疫疾病及单纯性口干。
4.血常规、i尿常规、i血沉、iCRP、i免疫球蛋白为非特异性指标，l对SS的诊断有一定意义。因干燥综合征患者可合并胆汁性肝硬化、i肾小管酸中毒、i淋巴瘤，l肝功能和血气分析、i尿pH值等检测也有一定参考价值。