一、i疾病概述
韦格纳肉芽肿(Wegener1granulomalosis，lWG)是一种坏死性肉芽肿性血管炎，l属自身免疫性疾病。病变累及小动脉、i静脉及毛细血管，l偶尔累及大动脉。其病理以血管壁坏死性肉芽肿性炎症为特征，l主要侵犯上、i下呼吸道和肾脏。无肾脏受累者被称为局限性韦格纳肉芽肿。
【病因和发病机制】
目前认为，l韦格纳肉芽肿的病因包括遗传易感性和环境因素。WG可能与HLA-B50、iB55、iDR1以及HLA-DQw7有关。环境因素包括感染和吸人或接触有害的化学物质。
韦格纳肉芽肿的发病机制包括ANCA的作用、iT细胞的作用、i内皮细胞(endothelial1cell，lEC)及抗内皮细胞抗体(AECA)的作用，l提示体液免疫和细胞免疫都参与WG的发病。
1.抗中性粒细胞胞浆抗体 目前认为ANCA，l尤其是抗蛋白酶3(Proteinase-3，lPR3)抗体可能参与了WG的发生,1提示WG的发生与体液免疫有关。有关ANCA的致病机制目前较为普遍认可的是“ANCA-Fc1γ1R理论”，l即在前炎性细胞因子如肿瘤坏死因子(TNF-α)、iIL-8和IL-1的作用下，l血管内皮细胞表达大量的粘附分子ICAM-1和ELAM-1，l多形核白细胞(PMN)表达相应的配体，l如淋巴细胞相关抗原-1(Lymphocyte1function-associated1antigen-1，lLFA-1)等，l使PMN粘附于血管内皮。同时PMN内的PR-3从胞质内的嗜苯胺蓝颗粒转移到细胞表面并与ANCA结合，lANCA的Fc段与PMN表面的Fc1γRⅡα结合而发生交联，l通过受体介导的信号传导系统进一步激活PMN，l引起血管内皮的损伤。
2.抗内皮细胞抗体(anti-endothelial1cell1anti-body，lAE-CA)AECA滴度的消长与疾病的活动性相关，l并可籍此将疾病本身的活动(AECA滴度升高)与并发的感染、i肾功能不全等情况(AECA滴度不升高)相区别。AECA的病理机制可能主要是通过免疫介导机制导致血管炎症，l而不是直接针对内皮细胞的毒性作用。AECA还可以上调粘附分子E-选择素、i细胞间粘附分子-1(ICAM-1)、i血管细胞粘附分子-l(VCAM-1)的表达，l使白细胞聚集和粘附于血管内皮，l引起局部的血管炎症。
3.T细胞和细胞因子 除体液免疫外，l细胞免疫也参与WG的发病。
(1)T细胞表型及生物学功能的特异性：i与正常对照组比较，lWG外周T细胞的增生明显，l主要为带有独特TCRⅤα和β基因的淋巴T细胞扩增，l这可能与细菌、i病毒等微生物蛋白作为超抗原的刺激有关。
(2)Th1／Th2型细胞因子的转换：i有人提出WG的病理过程可能是一个“Th1／Th2的二相转换”过程。疾病开始为Th1型反应为主的肉芽肿形成阶段，l随后Th1型细胞因子诱导和刺激中性粒细胞和单核细胞的活化及表达ANCA抗原，l使得ANCA发挥作用，lT细胞的极化过程转变为以Th2型为主的体液免疫反应，l造成广泛的血管炎症病变。
(3)Th3和Tr1(Type-11T1regulatory)细胞的免疫调节异常：iTh3为CD4+的Th细胞，l主要表达和分泌TGF-β，l可下调抗原递呈细胞(APC)和Th1细胞的活性，l发挥免疫保护和修复功能。Tr1也是CD4+T细胞调节细胞，l能分泌高浓度的IL-10、iTGF-β和IFN-γ，l极低浓度或无IL-2和IL-4，l因此Tr1具有很强的免疫抑制和抗炎作用，l主要通过分泌IL-10抑制T细胞的增生。
(4)细胞因子：i此外，l一些细胞因子在WG中也有异常表达，l如血清中IL-2、isIL-2R、iIL-6、iTNG-α等升高。
【临床表现】
韦格纳肉芽肿临床表现多样，l可累及多系统。典型的韦格纳肉芽肿有三联征：i上呼吸道、i肺和肾病变。
1.一般症状 WG可以缓慢起病，l持续一段时间，l也可表现为快速进展性发病。病初症状包括发热、i疲劳、i抑郁、i纳差，l体重下降、i关节痛、i盗汗、i尿色改变和虚弱。其中发热最常见，l有时是由鼻窦的细菌感染引起。部分患者起病时可以没有任何症状。
2.上呼吸道 大部分患者以上呼吸道病变为首发症状，l通常表现是持续性流涕、i鼻黏膜溃疡和结痂、i鼻出血、i唾液中带血丝等。鼻炎和副鼻窦炎可以较轻，l严重者可出现鼻中隔穿孔、i鼻骨破坏，l出现鞍鼻。咽鼓管的阻塞能引发中耳炎，l导致听力丧失。部分患者可因声门下狭窄出现声音嘶哑及呼吸喘鸣。
3.下呼吸道 肺部受累是WG基本特征之一，l约50％的患者在起病时即有肺部表现，l总计80％以上的患者将在整个病程中出现肺部病变。咳嗽、i咯血和胸膜炎是最常见的症状，l其他还有胸闷、i气短等。大量肺泡性出血较少见。约1／3的患者肺部影像学检查发现肺内有阴影，l但无临床症状。胸部体检可有叩浊、i呼吸音减低以及湿啰音等体征。55％以上的患者在肺功能检测时可出现阻塞性通气功能障碍，l另有30％～40％的患者可出现限制性通气功能障碍以及弥散功能障碍。
4.肾脏 大部分病例有肾脏病变，l约20％的患者在起病时即具有肾脏病变，l在整个病程中约有80％的患者出现肾损害。肾脏病变一旦出现常进展迅速。临床上常表现为蛋白尿、i红、i白细胞尿及管型尿，l严重者伴有高血压和肾病综合征，l终可导致肾功能衰竭，l后者是WG的重要死因之一。无肾脏受累者称为局限型韦格纳肉芽肿。
5.眼受累 眼部受累的发生率最高可达50％以上，l其中约15％的患者为首发症状。WG可累及眼的任何部位，l可表现为眼球突出、i视神经及眼肌损伤、i结膜炎、i角膜溃疡、i表层巩膜炎、i虹膜炎、i视网膜血管炎、i视力障碍等，l其中约半数患者可因视神经缺血而致失明。
6.皮肤黏膜 多数患者有皮肤黏膜损伤.表现为下肢可触及的紫癜、i多形红斑、i斑疹、i瘀点(斑)、i丘疹、i皮下结节、i坏死性溃疡形成以及浅表皮肤糜烂等。其中皮肤紫癜最为常见。
7.神经系统 约1／3的患者在病程中出现神经系统病变。患者以外周神经病变最常见，l多发性单神经炎是主要的病变类型，l临床表现为对称性的末梢神经病变。肌电图以及神经传导检查有助于外周神经病变的诊断。约10％的患者因脑血管炎而出现中枢神经系统受累。极少数可致垂体受累，l出现垂体功能减退。
8.关节肌肉 关节肌肉病变在WG中较为常见，l发病时约30％的患者有关节病变，l全部病程中可有约70％的患者关节受累。多数表现为关节肿痛以及肌痛，l1／3的患者可出现对称性、i非对称性以及游走性关节炎(可为单关节、i寡关节或多关节的肿胀和疼痛)，l一般无关节破坏及关节畸形。
9.其他 WG也可累及心脏而出现心包炎、i心肌炎。胃肠道受累时可出现腹痛、i腹泻及出血；尸检时可发现脾脏受损(包括坏死、i血管炎以及肉芽肿形成)。泌尿生殖系统(不包括肾脏)，l如膀胱炎、i睾丸炎、i附睾炎等受累较少见。
【诊断和鉴别诊断】
目前韦格纳肉芽肿的诊断标准采用1990年美国风湿病学会(ACR)分类标准，l见下表。
符合两条或两条以上时可诊断为韦格纳肉芽肿，l诊断的敏感性和特异性分别为88.2％和92.0％。
韦格纳肉芽肿在临床上常被误诊，l为了早期诊断，l对有以下情况者应反复进行活组织检查：i不明原因的发热伴有呼吸道症状；慢性鼻炎及副鼻窦炎，l经检查有黏膜糜烂或肉芽组织增生；眼、i口腔黏膜有溃疡、i坏死或肉芽肿；肺内有可变性结节状阴影或空洞；皮肤有紫癜、i结节、i坏死和溃疡等。
韦格纳肉芽肿主要与以下几种疾病鉴别：i
1.显微镜下多血管炎(microscopic1polyangiitis，lMPA)目前认为显微镜下多血管炎为一独立的系统性血管炎。是一种主要累及小血管的系统性坏死性血管炎，l可侵犯肾脏、i皮肤
和肺等脏器的微动脉、i毛细血管和微静脉。常表现为坏死性肾小球肾炎和肺毛细血管炎。累及肾脏时出现蛋白尿、i镜下血尿和红细胞管型。抗中性粒细胞胞浆抗体(ANCA)阳性是MPA的重要诊断依据，l60％～80％为髓过氧化物酶(MPO)-ANCA阳性，l荧光检测法示核周型(p-ANCA)。胸部X线检查在早期可发现无特征性肺部浸润影或小泡状浸润影，l中晚期可出现肺间质纤维化。
2.变应性肉芽肿性血管炎(churg-strauss1syndrome，lCSS) CSS有过敏史和重度哮喘，l肺和肺外脏器有中小动脉、i静脉炎及坏死性肉芽肿，l周围血嗜酸性粒细胞增高，l受损组织中有大量嗜酸粒细胞浸润，l可鉴别。WG与CSS均可累及上呼吸道，l但前者常有上呼吸道溃疡，l胸片示肺内有破坏性病变如结节、i空洞形成，l而在CSS则不多见。WG病灶中很少有嗜酸性粒细胞浸润，l周围血嗜酸性粒细胞增高不明显，l也无哮喘发作。
3.淋巴瘤样肉芽肿病(lymphomatoid1granulomatosis) 是多形细胞浸润性血管炎和血管中心性坏死性肉芽肿病。浸润细胞为小淋巴细胞、i浆细胞、i组织细胞及非典型淋巴细胞。病变主要累及肺、i皮肤、i神经系统及肾间质，l但不侵犯上呼吸遭。
4.肺出血-肾炎综合征(goodpasture1syndrome) 是以肺出血和急进性肾小球肾炎为特征的综合征。抗肾小球基底膜抗体阳性，l由此引起的弥漫性肺泡出血及肾小球肾炎综合征，l以发热、i咳嗽、i咯血及肾炎为突出表现，l但一般无其他血管炎征象。本病多无上呼吸道病变，l肾病理可见肾小球基底膜有线状免疫复合物沉积。
5.复发性多软骨炎 复发性多软骨炎是以软骨受累为主要表现，l临床表现也可有鼻塌陷、i听力障碍、i气管狭窄，l但该病一般均有耳廓受累，l而无鼻窦受累。实验室检查ANCA阴性，l抗Ⅱ型胶原抗体阳性。
二、i检验诊断
韦格纳肉芽肿患者血清补体正常或升高，l血沉常加快，l白细胞可增多。此外还可有明显贫血，l抗核抗体和狼疮细胞阴性。抗中性粒细胞胞浆抗体(ANCA)常呈高水平阳性，l是诊断和随访患者病情相对敏感和特异的标志。
【主要检验项目】
1.中性粒细胞胞浆抗体 C-ANCA主要见于韦格纳肉芽肿，l是本病的特异性抗体，l可作为诊断本病和监测话动性的指标。C-ANCA对呼吸道有亲和性，l致上下呼吸道坏死，l肉芽肿形成。活动性WG患者在病变尚未影响到呼吸系统时C-ANCA敏感性是65％，l当患者出现呼吸系统、i肾脏损害时其灵敏度达90％以上。少数尚未治疗的活动WG患者C-ANCA阴性，l但随着病情的发展，lC-ANCA终将转为阳性。非活动性WG仍有40％阳性。经治疗病情稳定后，l该抗体滴度可下降，l常被作为判断疗效、i估计复发的指标，l从而指导临床治疗。
2.抗内皮细胞抗体 抗内皮细胞抗体(AECA)确切的靶抗原尚未明了。多种风湿免疫性疾病都可出现该抗体，l尤其在血管炎疾病中。此抗体的滴度与Wegener’s肉芽肿的疾病活动性有关。
【相关检验项目】
1.血常规 韦格纳肉芽肿患者常出现白细胞和血小板总数增加，l白细胞可超过15×109／L。有肺部损害者，l嗜酸性粒细胞常明显增高。晚期患者常有低血色素性贫血。
2.尿常规 约70％～80％Wegener肉芽肿患者在病程中出现不同程度的肾小球肾炎，l尿常规会出现血尿或镜下血尿，l红细胞>5／HP，l也可出现红细胞管型。
3.类风湿因子 类风湿因子在风湿免疫性疾病中有较高的阳性率，l约有20％Wegener肉芽肿患者出现阳性，l并大多为低滴度阳性。
4.分泌性IgA 多数患者腮腺液分泌性免疫球蛋白IgA水平增高，l对韦格纳肉芽肿具有特征性诊断意义。
5.肾功能 Wegener肉芽肿患者肾脏严重受累时，l患者会出现血清尿素氮、i肌酐以及肌酐清除率的增高。