一、i疾病概述
风湿热(rheumatic1fever，lRF)是上呼吸道A组乙型溶血性链球菌感染后2～6周引起的一种自身免疫性疾病，l可有全身结缔组织病变，l尤其好侵犯关节、i心脏、i皮肤，l偶可累及神经系统、i血管、i浆膜及肺、i肾等内脏。本病有反复发作倾向，l心脏炎的反复发作可导致风湿性心脏病的发生和发展。
【病因和发病机制】
1.溶血性链球菌感染 A组乙型溶血性链球菌的咽喉部感染是风湿热的病因的观点已普遍为医学界所接受。按链球菌细胞壁中的多糖抗原不同分为A、iB、iC、iD等20个组群，l对人致病的链球菌90％以上为A组。根据是否产生溶血及其溶血的性质又分为三类：i甲型(α)溶血性链球菌.乙型(β)溶血性链球菌和丙型(γ)链球菌，l对人致病的A组链球菌多数呈β溶血。
链球菌菌体由荚膜、i细胞壁、i细胞膜和细胞浆组成。荚膜是由透明质酸组成，l与人体滑膜和关节液的透明质酸蛋白之间存在共同抗原性，l可抵抗白细胞的吞噬而起到保护作用。细胞壁从外向内由蛋白质、i多糖和肽聚糖三层组成，l外面的蛋白质层具有型特异性，lA组链球菌有M、iT、iR不同性质的蛋白质抗原，l其中M蛋白与人体心瓣膜和脑等组织存在交叉抗原性，l可引起交叉免疫反应。细胞壁的中层为碳水化合物(C多糖)组成，l为群特异性抗原。已证明人类心瓣膜，l软骨，l角膜等的糖蛋白与A组链球菌的多糖之间存在共同的抗原决定簇，l这一交叉反应在风湿热瓣膜病变的发病机制中非常重要。链球菌可产生多种细胞外毒素，l在其致病性中也起重要作用。
2.自身免疫反应机制11根据分子模拟理论，lA组溶血性链球菌的某些成分，l如细胞壁，l细胞膜或胞浆的分子结构可能和人体某些组织的分子结构相同或相似，l因而产生交叉反应。60年代首先发现A组溶血性链球菌细胞壁的M蛋白，lC多糖和人类的心肌和心瓣膜有交叉抗原性，l以后又发现A组链球菌的细胞膜也存在与人心肌相同的抗原，l另外还发现链球菌的细胞膜成分与下丘脑和尾核神经原胞浆也有相同抗原性，l细胞壁的M蛋白与人体心肌细胞也有相似的抗原性。
链球菌感染产生的抗体，l可与人体心肌细胞产生交叉抗原抗体反应，l造成心肌损害。这种交叉反应也可发生在骨骼肌和血管壁的平滑肌中。由于其细胞壁的多糖成分与人体心瓣膜的糖蛋白也有相似的抗原性，l所以链球菌感染后产生的抗体也可与心瓣膜发生反应而造成慢性的心瓣膜病。
3.遗传易感性11目前普遍认为风湿热的发病存在遗传易感性，l其依据有：i①在风湿热患者的家庭中，l同一家族成员发病率较无风湿热的家庭为高，l单卵双胎同时患风湿热者较双卵双胎者为高；②在上呼吸道感染的人群中仅有少数人发生风湿热，l且风湿热患者有容易复发的倾向；③近来发现风湿热患者B细胞表面存在遗传标志物883+，l用这种抗原的抗血清检测风湿热患者，l阳性反应率为72％，l而这种遗传标志物仅存在于20％的健康人群中；④近年对主要组织相容性复合物Ⅱ类抗原的研究结果表明，l风湿热患者60％～70％为HLA-DR4型.而对照组仅为10％～15％；并发现HLA-DR7和HLA-DRW53是风湿热和风湿性心脏病的易感标志。以上结果表明宿主的遗传易感性在风湿热的发病机制中起一定作用。
4.毒素学说 另外的发病机制还有毒素学说，l即链球菌产生许多产物包括毒素和一些酶如链球菌溶血素O和链球菌激酶等，l可直接造成人体组织器官的损伤。
【临床表现】
1.前驱症状 在典型症状出现前2～6周，l常有咽喉炎或扁桃体炎等呼吸道链球菌感染表现，l如发热、i咽痛、i颌下淋巴结肿大、i咳嗽等症状，l多为轻、i中度发热，l亦可有高热，l也可呈弛张热，l少数患者不发热。
2.典型表现 风湿热有五个主要表现：i游走性多发性关节炎、i心脏炎、i皮下结节、i环形红斑、i舞蹈病。这些表现可以单独出现或合并出现，l并可产生许多临床亚型。
(1)关节炎：i是最常见的临床表现，l发生率约75％。关节炎的特点是多发性、i游走性大关节炎。游走性关节炎是指在很短的时间内(数小时至48h)关节疼痛部位从一个关节迅速转移至第2个以至第3个关节。受累关节以膝、i踝、i肘、i腕、i肩等大关节为主，l表现为红、i肿，l热，l疼痛和压痛，l有时有渗出。关节疼痛很少持续一个月以上，l通常在2周内消退，l消退之后不会导致关节畸形和强直。
(2)心脏炎；心脏炎是风湿热的常见表现，l在初次发作的风湿热中有关节炎的患者大约50％有心脏炎。心脏炎可同时累及心肌、i心内膜和心包，l形成全心炎。病变严重或反复发作后可遗留慢性心脏瓣膜病。窦性心动过速常是心脏炎的早期表现。
1)心包炎：i纤维蛋白性或浆液纤维蛋白性炎症，l一般有少量积液，l可产生心前区疼痛，l甚至剧痛。渗出被吸收后可造成心包粘连和增厚，l但不发生缩窄。偶可因积液渗出过快而导致心包填塞。
2)心肌炎：i患者有心前区不适、i疼痛、i心悸和气促等表现。病变可局限或弥漫，l轻微局限性心肌炎可无症状，l而严重心肌炎可导致充血性心力衰竭。
3)心内膜炎；心内膜炎中二尖瓣最常受累，l其次是主动脉瓣，l而三尖瓣和肺动脉瓣极少受累。二尖瓣炎时可有心尖区高调、i收缩期吹风样杂音或短促低调舒张中期杂音(Careycoombs杂音)。主动脉瓣炎时在心底部可听到舒张中期柔和吹风样杂音。
(3)环形红斑：i是皮肤渗出的表现，l见于6％～25％患者。皮疹分布在四肢近端和躯干，l从不见于面部。皮疹为淡红色环状红斑、i中央苍白，l无痛、i不痒、i压之退色。发斑迅速向周围扩大而中心消退，l红斑间可逐渐融合，l历时数日至数月后消退。环形红斑常在链球菌感染之后较晚才出现。
(4)皮下结节：i是皮肤的一种增生表现，l较少见，l发生率在2％左右。皮下结节有豌豆至黄豆大小，l质硬，l无红肿、i无压痛。常位于肘、i膝、i腕关节伸侧的皮下组织，l及枕部或胸腰椎棘突等骨质隆起或肌腱附着处，l常与心脏炎同时出现。
(5)舞蹈症：i常发生于4～7岁女性儿童，l国内报道发生率3％左右，l国外报道高达30％。舞蹈症表现为一种无目的、i不自主的躯干或肢体动作。面部表现为挤眉眨眼、i摇头转颈、i呶嘴伸舌。肢体表现为伸直和屈曲、i内收和外展、i旋前和旋后等无节律的交替动作。激动兴奋时症状加重，l睡眠时消失。如伴有肌无力或情绪不稳定，l需与其他神经系统的舞蹈症相鉴别。
(6)其他症状：i多汗、i鼻衄、i瘀斑、i腹痛也不少见，l后者有时误诊为阑尾炎或急腹症，l此可能为肠系膜血管炎所致。有肾损害时，l可出现尿红细胞及蛋白。
【诊断和鉴别诊断】
1.典型的急性风湿热的诊断11目前诊断风湿热常用的标准是Jones标准，l此标准由Jones在1944年首次提出，l1992年经美国心血管病学会再次修定，l见下表。
如有支持新近A族溶血性链球菌感染的证据之一，l符合两条主要临床表现或一条主要临床表现加另外两条次要临床表现，l提示急性风湿热高度可能性。在执行此标准时，l有3种情况不必过于严格要求符合以上条款：i①舞蹈症；②隐匿发病或缓慢发展的心脏炎；③有风湿热或风湿性心瓣膜病史，l再感染A组溶血性链球菌时。
2.不典型或轻症风湿热的诊断 常不能达到Jones(1992年)修订标准，l可按以下步骤作诊断。
(1)细心问诊及检查以确定有无主要或次要表现。如轻症的心脏炎常表现为无任何原因而出现逐渐加重的心悸、i气短。低热需作定期体温测量才能发现，l临床上可仅有头晕、i疲乏主诉。
(2)有条件的医院可作特异性免疫指标检查。如ASP和PCA阳性高度提示风湿性心脏炎存在。
(3)彩色多普勒超声心动图、i心电图和心肌核素检查可发现轻症及亚临床型心脏炎(有时对临床表现单纯关节炎的病例也可测出阳性结果)。
3.鉴别诊断 风湿热应与以下疾病鉴别；
(1)类风湿关节炎：i与本病的区别是对称性、i多关节和小关节如腕关节、i掌指关节和近端指间关节为主的关节炎，l呈持续性肿痛，l伴晨僵。类风湿因子效价升高，l抗环瓜氨酸多肽抗体阳性。晚期骨及关节面破坏而出现关节畸形。
(2)系统性红斑狼疮：i有特殊的皮疹，l如蝶形红斑，l高效价的抗核抗体、i抗ds-DNA及抗Sm抗体阳性，l多有肾及血液系统的损害。
(3)强直性脊柱炎：i有明显骶髂关节炎和肌腱端炎表现，lHLA-B27阳性，l有家族发病倾向。
(4)其它反应性关节炎：i病前常有肠道或泌尿道感染的表现，l如沙门菌或疾病杆菌、i淋球菌等所致的腹泻、i尿道炎等病史，l以下肢大关节炎为主，l非游走性，l常伴有眼部病变，l肌腱端炎、i腰痛，lHLA-B27阳性。
(5)结核感染过敏性关节炎(Poncet病)：i有结核感染史，l结核菌素皮试阳性，l非甾体抗炎药疗效不佳，l抗结核治疗有效。
(6)亚急性感染性心内膜炎：i有进行性贫血、i瘀斑，l脾肿大、i栓塞，l血培养阳性。
(7)链球菌感染后状态：i上呼吸道感染后出现低热、i关节痛、iESR和ASO轻度升高。但该病无Jones标准的主要临床表现，l无游走性大关节炎，l无心脏扩大、i明显杂音，l水杨酸制剂对其的疗效不如对风湿热者好，l用青霉素和小剂量糖皮质腺素后很快恢复，l且不会反复发作。
(8)病毒性心脏炎：i有鼻塞、i流涕、i流泪等病毒感染前驱症状，l病毒中和试验、i抗体效价明显增高，l有明显及顽固的心律失常。
二、i检验诊断
对风湿热尚无特异性的实验室检查。目前主要从两方面进行检查来协助诊断：i①确立先前的链球菌感染；②阐明风湿活动过程的存在和持续性。
【主要检验项目】
1.咽拭子培养 A组乙型溶血性链球菌咽部感染可诱发风湿热已被公认，l但众多A组乙型溶血性链球菌感染中，l只有少数(1％～3％)发生本病。风湿热发生在链球菌感染后2～5周，l在发病初期，l患者有时咽部培养出A组乙型溶血性链球菌，l并可检出患者血清链球菌的抗体效价升高。对较近期的链球菌感染阳性率稍高，l但对发病时间较长，l来诊时已用抗生素者，l咽拭子培养结果常为阴性。近年报道临床病例的阳性率在20％～50％之间。
2.抗心肌细胞抗体 抗心肌细胞抗体(HRA)分为弥散型、i肌原细胞纤维间型、i肌纤维膜下型。HRA阳性者多见于急性风湿热的患者，l主要为肌原细胞纤维膜下型。80％的风湿热患者抗心肌细胞抗体呈阳性，l且持续时间长，l可达5年之久，l复发时又可增高。由于抗心肌抗体可同时出现于心脏受累的情况，l故尽管在风湿热时，l其阳性率较其他疾病显著增高，l但对其特异性尚有争论。
3.抗链球菌溶血素O试验抗链球菌溶血素O(ASO)含量增多常见于A族溶血性链球菌感染引起的疾病，l如扁桃腺炎、i感染性心内膜炎、i链球菌感染后肾小球肾炎及风湿热等。A族溶血性链球菌感染后，lASO通常于1～2周开始上升，l3～4周达高峰，l2个月后逐渐恢复正常。某些对链球菌溶血素O过敏或有鼻窦炎者，lASO含量可持续数月不降。但由于近年国内轻症和不典型病例占相当比例，l加以抗生素的普遍使用，l来诊时ASO的效价高峰期已过，l故其阳性率仅在36％～50％左右。另外血清ASO含量还受年龄、i链球菌流行情况、i季节和地理位置等因素的影响。
4.特异性细胞免疫试验(特异性PCA试验)11风湿热的特征性病理变化是风湿小体的形成，l而风湿小体中的炎症细胞浸润是细胞免疫反应的一种病理改变。在风湿热患者中，l特异性细胞免疫试验(特异性PCA试验)阳性不但反映先前有过链球菌感染，l同时显示风湿性免疫炎症的存在，l其敏感性和异性较之传统指标ASO、iESR、iCRP为高。有文献报道.随着风湿热的免疫性炎症缓解或活动性下降时，lPCA值亦随之下降，l进一步说明此特异性试验还可用于监测病情，l指导临床治疗。特异性PCA试验被认为是一个比较敏感和特异的细胞免疫方法。本试验归因于抗原的高度特异性，l可作为特异性试验诊断RF的成功关键。
5.抗脱氧核糖核酸酶试验 脱氧核糖核酸酶(DNA酶)是A组链球菌产生，l故抗DNA酶的检测对诊断由A组乙型溶血性链球菌咽部感染诱发产生的风湿热具有重要的意义。抗DNA酶B试验高于250U为异常，l其高峰维持时间较长，l发病后4～6周达高峰，l其增高时间可维持数月之久，l对来诊较晚或迁延病例或舞蹈病患者意义较大。另外，l抗DNA酶B试验与ASO比较：i链球菌A、iC、iG组均可引起ASO升高，l但引起抗DNA酶B升高的只有A组，l因而对A组乙型溶血性链球菌感染的诊断具有更高的特异性；抗DNA酶B不象ASO一样容易受高脂血症的影响出现假阳性；抗DNA酶B高滴度水平的维持时间比ASO长得多，l更有利于临床上对GAS感染的诊断。
【相关检验项目】
1.白细胞计数 在风湿热活动期，l患者常出现白细胞总数轻度至中度增高，l中性粒细胞稍增多，l核左移。
2.红细胞沉降率(血沉) 风湿热在急性炎症时常有血沉加快，l可能与球蛋白及纤维蛋白原升高有关，l前者与免疫反应有关，l后者与炎症反应有关。血沉在一定程度上也可以反映病情。另外，l近年来由于轻症和不典型病例相对增多，l血沉增快者约占60％，l但是心功能不全患者，l由于肝充血使其制造纤维蛋白原功能低下，l血沉可不加快；当心衰好转，l又出现血沉加速。
3.C反应蛋白 在风湿热患者血清中有对C物质反应的蛋白，l存在于α球蛋白中。风湿活动期，lC反应蛋白增高，l病情缓解时恢复正常。C反应蛋白在风湿热发病时常呈短暂的阳性，l起病2周内最敏感，l其阳性率可达80％；随着病程的发展，l在发病后4周其阳性率可下降至25％～30％，l故本项试验的选择时机最好在起病后2周内。CRP属于非特异炎症指标，l只有在无合并症的情况下，l对风湿热急性炎症的判断才有价值。
4.糖蛋白或粘蛋白11由于风湿热本身是一种结缔组织病，l而糖蛋白是结缔组织胶原纤维基质的化学成分，l也是细胞膜的重要成分之一。急性风湿热时有胶原纤维的破坏、i基质的溶解，l可有血清糖蛋白或粘蛋白的增高。如做血清糖蛋白电泳检测，l在急性活动期常有α1糖蛋白增高，l以后有α2糖蛋白增高。α1糖蛋白是较敏感的急性活动期指标，lα2糖蛋白在急性期稍晚或迁延活动期持续增高时间较长，l是反映急性期修复或慢性增殖期的炎症指标。对不典型或轻症病例，l糖蛋白或粘蛋白的测定较之血沉和C反应蛋白更有意义。
5.补体 血清中补体活性或其单一补体成分含量变化，l对诊断和疗效观察都有一定的临床意义。国外曾报道在风湿活动期可见C3、iC4含量增高，l但临床上很少观察到此现象，l这可能由于血清中补体代谢速度非常快，l在病理情况下更会出现其他蛋白质所没有的急剧变化。因此，l临床检测血中补体时，l要在不同时期反复多次进行才能更有助于诊断和治疗。另外，l检测C3c较单纯测定C3更能全面评估体内补体代谢及综合分析C3的动态变化及其与疾病的关系。据文献报道，l在风湿热早期即在临床症状出现第二天便有C3c出现，l阳性率达61.1％。
6.血清免疫球蛋白 在风湿热急性期，l免疫球蛋白IgG、iIgM、iIgA均升高，l以IgG、iIgM升高较明显，l其阳性率在60％左右。
7.循环免疫复合物(CIC) CTC测定对自身免疫性疾病的诊断、i疗效观察、i预后判断均有重要意义，l其阳性率可达60％以上。本病CIC可阳性，l其变化与风湿热的活动性相一致，l尤其对无并发症的风湿热，l有活动性诊断的意义。
8.其他 链球菌侵入人体后，l可分泌多种胞外酶，l如链球菌溶血素O、i透明质酸酶、i脱氧核糖核酸酶、i链激酶等，l这些酶可在人体引起抗体反应，l但并非每一个体均可对所有上述胞外酶产生抗体反应，l且各种抗体产生后出现高峰的时间以及其后维持高滴度水平的时间均不一样，l因而有关文献多主张进行两种或两种以上抗体联合测定，l以提高阳性检出率。
(1)抗链球菌激酶试验：i链激酶也称为链球菌纤维蛋白溶酶，l能使血液中纤维蛋白酶原变成纤维蛋白酶，l故可溶解血块或阻止血浆凝固，l有利于感染在组织中扩散。通常以抗链球菌激酶(ASK)试验高于80U为异常。
(2)抗透明质酸酶试验：i抗透明质酸酶(AH)高于128U为异常。
(3)抗核苷酶试验：i抗核苷酶(ANAD)试验正常值为275U以下。
以上几个试验在试剂的制备上比较复杂，l费用亦较昂贵，l应作为ASO阴性结果的补充试验较为合适。在测定ASO的同时补充上述试验，l其阳性率可提高到95％。80年代以来国外应用链球菌酶(SZ)玻片凝集法和乳胶凝集试验，l方法简便快速，l可同时测定多种不同的链球菌产物即ASO、iDNA酶B、iAH、iASK及ANAD，l敏感性较高，l可作为过筛试验，l但特异性尚待进一步研究。
【应用建议】
1.反映机体存在链球菌感染的证据：i在发病初期，l患者咽拭子培养出A组乙型溶血性链球菌，l并可检出患者血清链球菌的抗体效价升高；ASO阴性的可补充抗链球菌激酶(ASK)试验，l抗透明质酸酶(AH)试验、i抗核苷酶(ANAD)试验等，l其阳性率可提高到95％。
2.反映风湿活动性的指标：i白细胞、i红细胞沉降率、iC反应蛋白，l糖蛋白或粘蛋白增高、i血清免疫球蛋白、i循环免疫复合物(CIC)的升高以及朴体C3的动态变化等。
3.有条件医院可做特异性免疫指标检查，l如特异性PCA试验阳性不但反映先前有过链球菌感染，l同时显示风湿性免疫炎症的存在,1其敏感性和特异性较之传统指标ASO、iESR、iCRP为高；抗心肌细胞抗体阳性者多见于急性风湿热的患者且持续时间长。