一、i疾病概述
无功能腺瘤系指临床上内分泌功能测定无垂体激素水平增高的垂体腺瘤。约占垂体腺瘤的20％～35％.男女两性发病率无显著差别。
【病因与发病机制】
无功能细胞腺瘤的病因尚不清楚，l近年对肿瘤进行克隆分析，l发现单细胞体突变。随着放射免疫、i免疫组化、i分子生物学等技术的进步，l现发现多数无功能腺瘤内含有糖蛋白激素和(或)糖蛋白激素的α或β亚单位(如卵泡刺激素、i黄体生成索、i促甲状腺索)。通常在一个可以合成糖蛋白激素及其亚单位的无功能细胞腺瘤内，l仪有约5％左右的肿瘤细胞具有糖蛋白激素亚单位的分泌功能。这些细胞散在分布于肿瘤内或形成小细胞团，l而多数无功能腺瘤细胞无分泌功能。通常认为肿瘤内具有分泌功能的细胞数量很少是决定无分泌功能细胞腺瘤不能导致血激素水平升高，l产生相应的内分泌系统临床表现的主要原因。
少数无分泌功能细胞腺瘤内也可发现其他腺垂体细胞的肿瘤样增生，l有研究发现8.1％的无功能细胞腺瘤内可发现阳性促肾上腺皮质激素(ACTH)染色，l2.7％的肿瘤有阳性生长激素(GH)染色，l这些肿瘤细胞同样不能产生临床症状。可称为“沉默”型ACTH或GH腺瘤。
【临床表现】
无分泌功能细胞腺瘤生长缓慢，l肿瘤较小时不产生内分泌症状，l确诊时肿瘤往往已经较大，l故临床上无功能腺瘤以大腺瘤常见。无分泌功能腺瘤的典型表现为头痈、i视功能障碍和其他脑、i神经受损等肿瘤压迫、i侵袭症状。70％以上的无功能细胞腺瘤患者有不同程度的视功能损害，l23％的患者表现为头痛.12％的患者有无力、i体弱等表现。肿瘤增大，l压迫正常垂体组织严重时可表现为垂体功能低下，l一般以性腺功能低下最为常见，l其次为甲状腺功能低下、i肾上腺功能低下，l巨大的无功能细胞腺瘤患者可表现为全垂体功能低下。文献报道96％的无功能细胞腺瘤患者有性腺功能低下，l81％的患者继发甲状腺功能低下，l62％的患者继发肾上腺功能低下。大腺瘤压迫垂体柄可以导致血浆催乳素轻度升高(多<100μg／L)，l可见于80％的无功能细胞腺瘤患者，l高催乳素血症在一定程度上也可加重性腺功能低下。
【诊断与鉴别诊断】
无功能细胞腺瘤的诊断主要依赖病史、i体格检查、i内分泌检查和影像学检查。当肿瘤局限于鞍内，l或轻度向鞍上发展未影响视交叉及视神经前，l早期诊断比较困难。当腺瘤向鞍上发展压迫视交叉及视神经后，l诊断并不困难。对于不明原因的头痛、i肥胖、i视力下降，l应考虑无功能细胞腺瘤的可能，lCT扫描、iMRI检查或脑血管造影可进一步明确诊断。诊断早期病变，l全面的内分泌学检查是必要的，l这一方面有助于评估患者的内分泌功能，l发现垂体功能低下，l另一方面对于激素分泌功能细胞腺瘤与无功能细胞腺瘤的鉴别诊断也有重要的意义。
无功能细胞腺瘤临床表现无特异性，l其鉴别诊断应包括3个方面：i
1.与催乳素腺瘤、iACTH腺瘤、iGH腺瘤等其他类型的功能性垂体腺瘤进行鉴别。
2.与颅咽管瘤、i鞍区脑膜瘤、iRathke氏囊肿、i皮样囊肿、i上皮样囊肿、i畸胎瘤、i蛛网膜囊肿、i异位松果体瘤、i胶质瘤、i转移瘤、i脊索瘤等鞍区非垂体病变的鉴别。
3.与一些少见的严重疾病如垂体脓肿、i结核球、i淋巴细胞炎、i真菌性炎症等相鉴别。
二、i检验诊断
实验室检查对于腺垂体无功能腺瘤的诊断和鉴别诊断是不可或缺的。在多数情况下，l除了垂体激素的常规检测外，l还需进行激素分泌的功能试验，l全面评估垂体功能及与相关疾病进行鉴别诊断。
【一般检验项目】
1.催(泌)乳素(prolaetin，lPRL)
(1)检测方法：i放射免疫分析(radioimmunoassay，lRIA)和发光免疫分析。
(2)标本：i血清或血浆。
(3)参考范围：i男性：i4.0～14.4μg／L;女性：i卵泡期6.0～18.5ug／L;排卵期8.0～25.7μg/L；黄体期5.9～20.9μg／L。
(4)临床诊断价值和评价：i分析结果要考虑有无生理性、i药物性因素的影响。如血PRl。在20μg／L以下可排除高催乳素血症。大于200μg／L时结合临床及影像学检查即可确诊为PRL瘤。如果达到300～500μg／L，l在排除生理妊娠及药物影响后，l即使影像检查无异常，l也可诊断为PRL瘤。血清PRL在200μg／L以下者.以往用各种兴奋或抑制试验来鉴别是否为PRL瘤。由于这些动态试验并无特异性，l且稳定性差，l因而临床上更多地依赖于高分辨率CT和MRI。
1)闭经、i不孕及月经失调患者，l无论有否溢乳，l均应作PRL测定，l以除外高催乳素血症。
2)PRL异常增高的垂体肿瘤患者，l应考虑垂体催乳素瘤。
3)PRL兴奋或抑制试验可以区别PRL水平增高是由于下丘脑、i垂体功能失调还是由于垂体肿瘤。
4)PRL主要由垂体的PRL细胞分泌，l其主要功能为生乳作用。免疫测定的PRL水平，l是各种PRL结构变异体水平的总和。要注意的是PRL的免疫测定水平与其生物学作用不一定平行，l如PRL正常者有溢乳，l而高PRL者可无溢乳。
(5)方法学评价和问题
1)待测标本严重溶血应重新采集标本；标本在室温下放置不应超过8小时；血清在4℃可保存7天，l置一20℃冰箱可保存2个月；标本应避免反复冻融。
2)PRL的水平在睡眠、i进食、i哺乳、i性交、i应激等情况下有升高.也受某些药物的影响，l测定时应尽量避免上述因素的影响，l以上午10时取血测定的结果较稳定。
2.生长激素(growth1hormone.GH)
(1)检测方法：i放射免疫分析和发光免疫分析。
(2)标本：i血清或尿液。
(3)参考范围：i成人未激发的血GH浓度应<4μg／L；尿液GH浓度极低，l因为循环GH仅有0.01％出现在尿液中。
(4)临床诊断价值和评价：i无功能腺瘤患者GH水平下降。
(5)方法学评价和问题：i
1)血清标本在室温下放置不应超过8小时，l在20℃可保存1个月。样品避免反复冻融。
2)GH与胎盘催乳素有交叉反应，l因此，l妊娠时测定GH结果不可靠。
3)由于正常人基础GH水平值较低，l有时在可测范围以下，l甚至为0μg／L。此时必须进行生长激素-L-多巴兴奋试验，l如试验结果血清GH仍不升高，l则表示GH分泌不足。
4)不同检测方法的结果差异，l常常是由于不清楚检测的是游离的、i生长激素结合蛋白(growth1faetor1binding1protein，lGHBP)结合的GH或是总GH，l另外一个原因是许多分子异构体包括单体、i单聚体如“大”和“大大GH”，l在多种GH免疫检测法中多种不同的交叉反应性。若采用多克隆抗体，l检测结果相似，l而若采用单克隆抗体，l则检测结果差异较大。单克隆抗体法测定值比多克隆抗体法低。
3.促甲状腺索(thyroid1stimulating1hormone，lTSH)
(1)检测方法：i放射免疫分析、i发光免疫分析、i免疫放射分析(immunoradiometric1analysis，lIRMA)和时间分辨免疫荧光法(time-resolved1immunofluorometric1assay，lTRIFA)。
(2)标本：i血清或血浆。
(3)参考范围：i0.4～4.0mU／L。
(4)临床诊断价值和评价：iTSH测定是甲状腺功能评估的重要手段。若TSH浓度在参考范围内，l临床上没有甲状腺功能亢进、i甲状腺功能减退或其他类型甲状腺功能紊乱存在，l无需再作其他检查。无功能腺瘤患者TSH水平下降。
(5)方法学评价和问题：i腺垂体每天产生50～200μg的TSH，l其半衰期为53.4分钟。以往用RIA检测技术仅能区分TSH的正常上限和高水平的TSH。由于血清TSH正常下限值很低，lRIA难以检测到;IRMA可以区分TSH下降和正常下限。IRMA的最低检测限为0.04mU／L，l其检测的灵敏度和特异性明显增高，l称为“高敏”TSH(sensitive1TSH，lsTSH)；免疫化学发光分析检测TSH的灵敏度可达0.01mU／L，l不但敏感度进一步提高，l且方法简便，l快速可靠，l无放射污染；TRWA克服了酶标记物不稳定，l化学发光标记仅能一次发光及荧光标记受干扰因素多等缺点，l将非特异性信号降低到了可以忽视的程度，l其分析检测限和功能检测限分别为0.001mU／L和0.016mU／L。免疫化学发光分析和TRIFA较IRMA的灵敏度叉提高了很多倍，l故叉称为“超敏”TSH(ultrasensitive1TSH，luTSH)。
4.促肾上腺皮质激素(adrenoeortieotropic1hormone，lACTH)
(1)检测方法：iRIA、i发光免疫分析和TRIFA。
(2)标本：i血清或血浆。血浆用塑料试管而不应用玻璃试管分装，l2～8℃冷藏不应超过48小时。可在-20℃以下长期保存。样品避免反复冻融。
(3)参考范围：i0～18.9pmol／L。
(4)临床诊断价值和评价：i血清ACTH含量减少；血清ACTH含量呈昼夜节律性变化，l一般早晨最高，l午夜最低。与皮质醇同步测定时意义更大。
(5)方法学评价和问题：i
1)影响因素：i①血浆ACTH的半衰期仅8分钟左右.在室温下不稳定可被血细胞和血小板的酶降解，l并粘附于玻璃和某些塑料的表面使测定值低；②血样本采集，l处理和贮存方式不当也会影响测定结果，l不同检测试剂盒所用的抗体不同也会导致结果的偏差；③患者处于如发热、i疼痛、i外伤等应激状态及终末期疾病时，lACTH分泌会升高。④老年患者其体内的ACTH水平也高于正常人。
2)注意事项：i①患者住院第一夜不宜采血(新的环境对有些患者可能也是一种应激)；②用静脉置管采血，l采血后迅速送检。在标本运送过程中注意低温保存；③采血时间不宜太长，l如超过2～3分钟则可能影响结果的可靠性；④详细询问病史，l了解患者是否处于急性应激状态、i是否有精神疾患及近期是否服用皮质激素类药物。
5.黄体生成素(luteinizing1hormone，lLH)和卵泡刺激素(follicle-stimulating1hormone，lFSH)
(1)检测方法：iRIA、i发光免疫分析和TRIFA。
(2)标本：i血清或血浆。
(3)参考范围：i(FSH)男性；1.4～18.2mIU／ml；女性：i卵泡期2.5～10.4mIU/ml；排卵期3.4～33.4mIU／ml；黄体期1.5～9.1mIU／ml；绝经期23～116.3mIU／ml；(LH)男性：i1.5～9.3mIU／mL；女性：i卵泡期1.9～12.5mIU／ml；排卵期8.7～76.3mIU／mL；黄体期1.5～16.9mIU／ml；绝经期5.O～52.3mIU／mL。
(4)临床诊断价值和评价：i
1)LH和FSH是鉴别卵巢性闭经与垂体及下丘脑性闭经的最有效方法。
2)高FSH提示卵巢功能衰退。
3)LH异常低下，l而FSH在正常下限可以诊断为垂体或下丘脑性闭经。
4)FSH、iLH和睾酮(T)均低，l提示下丘脑-垂体功能减低继发睾丸功能衰竭。
(5)方法学评价和问题；FSH和LH测定均存在一定的方法学问题，l如不论用多克隆或单克隆抗体或使用相同标准品进行定标，l用不同厂家提供的试剂进行检测，l同一患者标本也可产生不同的结果。免疫测定法采用的是多克隆抗体，l则测定值较高，l而用单克隆抗体则较低。由于抗体的多样化，l其中有些抗体会与游离的β链反应，l有些抗体还能与HCG交叉反应，l影响检测特异性；单克隆抗体具有高度的特异性，l以至于对其基因变异引起抗原位点改变没有反应，l可能出现假阴性。
6.靶腺激素水平各靶腺激素水平的检测对腺垂体功能的全面评估具有重要意义，l具体内容参考各章节。
【功能试验】
全垂体功能兴奋试验
(1)检查指征：i任何疑为部分或完全性腺垂体功能减退的患者。
(2)试验方法
1)试验前须静息2小时，l使皮质醇反应更加显著。患者仰卧位进行试验最佳。
2)8：i00am，l进食少量早餐后，l静脉导管留置。
3)10：i00am静脉注射下列激素：i人促肾上腺皮质激素释放激素(CHR)100μg；生长激素释放激素(GHRH)100μg；促甲状腺素释放激素(TRH)200μg；促黄体生成激素释放激素(LHRH)25μg(女性)和1OOμg(男性)；上述物质以任何顺序每间隔30秒注射一种。
4)标本采集：i在下述时间点分别采集血样：i11-20、i-60、i0、i15、i30、i45和60分钟；测定ACTH(通常不是必须的)、i皮质醇、iLH、iTSH、iFSH、iPRL和GH。
(3)临床诊断价值和评价；在全垂体兴奋试验中观察到的激素反应与用每种释放激素进行的个别兴奋试验不同。因此，l在全垂体兴奋试验中TSH的升高明显高于单个TRH试验。显然，l各种释放激素的相互作用需要进一步阐明。
全垂体兴奋试验在诊断垂体功能亢进时没有价值，l因为会出现个别释放激素的非特异效应。TRH在肢端肥大症的患者中易导致GH分泌的兴奋；在下丘脑-垂体性库欣综合征中.TRH又可引起ACTH-皮质醇分泌的兴奋。
在任何情况下，l最终评价腺垂体功能必须考虑到外周激素水平。例如，l低T3、iT4水平伴TSH正常反应符合继发性甲状腺功能减退；更年期LH和FSH正常反应表示促性腺激素分泌受损。