一、i疾病概述

在激素分泌性垂体腺瘤中约占20％～30％。1990年，l北京协和医院内分泌科统计该院的755例垂体GH分泌瘤患者的年龄及性别，l81.2％的患者在30～50岁间就诊，l男性和女性的比例为1.2：i1。临床表现为巨人症者有35例，l占总人数的4.6％，l其中男性及女性垂体GH分泌瘤中分别有6.3％及2.6％为巨人症。

【病因与发病机制】

肢端肥大症(acromegaly)和巨人症(gigantism)是GH的持久过度分泌所引起的内分泌代谢疾病，lGH过度分泌的原因主要为垂体GH瘤或垂体GH细胞增生。肢端肥大症也可以是内分泌多发腺瘤Ⅰ型或Albright综合征的一部分。垂体腺瘤形成的分子机制至今仍不明确。很多证据支持垂体腺瘤为单克隆来源。约35％～40％的GH瘤与体细胞的G蛋白(Gsa)兴奋性突变有关，l最常见的突变位点为Gsa蛋白的Arg201和Glu227位点。GH分泌受下丘脑激素的双重调节，lGHRH刺激GH分泌，l而生长抑素(SS)抑制其分泌。下丘脑或异源性GHRH分泌过多不但能引起垂体GH细胞增生，l还可以引起GH瘤，l故GHRH也是产生垂体肿瘤的病因之一。分泌生长激素的肿瘤常常分泌不止一种激素。当使用免疫组织化学法来鉴别时，l大多数的生长激素细胞腺瘤同时分泌催乳素，l催乳素水平增高的情况可见于25％的病例。分泌催乳素的特点更可能预示了对溴隐停药物治疗的反应。分泌生长激素的肿瘤也可能共同分泌糖蛋白激素，l最为常见的是α-亚单位(大约l0％～30％)，l但很少见分泌促甲状腺素(TSH)。

【临床表现与并发症】

垂体GH分泌瘤患者起病一般甚为缓慢，l疾病可发生多年而患者的一般情况末受严重影响。半数患者病程在5年以上，l最长者可达30余年。最早的临床表现常为肢端逐渐增大，l手、i足、i头的体积渐增，l患者的鞋，l帽屡因嫌小而需调换。在出现此种特征的变化之前，l患者可在一相当长的时期感觉乏力、i易累、i全身酸痛、i大量出汗及一些神经症状。发生在青春期后、i骨骼已融合者表现为肢端肥大症，l其发展慢，l以骨骼、i软组织、i内脏的增生肥大为主要特征，l无明显性别差异，l发病年龄以20～29岁者为多见。发生在青春期前、i骨骼未融合者表现为巨人症，l男性多于女性，l较少见。一般认为，l男性身高>2.0m，l女性身高>1.85m者可称为巨人症。

在疾病完全形成时，l由于骨骼及软组织的肥大、i增生，l患者外貌非常特殊。眶上嵴、i颧骨及颧弓增大突出，l额部显得低平。有时额窦特别增大，l而在眶上区形成一凸出。由于下颌骨增大，l下颌突出在上颌之前，l当嘴闭合时，l下门齿往往与上门齿并列，l齿缘相接。至疾病的后期，l由于下颌骨继续增大，l使下门齿处于上门齿之前。面部软组织增厚使面容的变形加重，l额部皮肤增厚，l褶皱特别显著。正常的皮肤线条加深。眼睑及耳增厚，l鼻厚而阔，l嘴唇增厚。舌肥厚，l舌刺肥大，l语言含糊不清。患者的发音可由于鼻内组织增生引起阻塞而呈鼻音。喉音变得低沉，l耳聋及耳鸣亦甚常见，l嗅觉可因鼻内组织的增厚而丧失。手、i足呈特征性的改变，l手指、i手掌皆增厚、i变阔。足部亦增厚和变阔，l足的横弓及纵弓皆变得扁平。关节的病变可甚为显著，l引起全身关节特别是背部和四肢的酸痛。

肢端肥大症患者甲状腺往往肿大，l甲状腺功能多为正常，l少数伴有甲状腺功能亢进症。常伴有糖代谢异常.伴发糖尿病的发生率为9％～23％。糖耐量减退的发生率可达35％～50％。肢端肥大症患者高血压发生率较正常人高(30％～63％)，l高血压一般较轻，l并发症少。肢端肥大症患者即使血压正常，l也多有心脏肥大。肢端肥大症患者往往过早有动脉粥样硬化，l病期10年以上的患者可发生心肌梗死或心律失常。月经失调、i闭经为女性肢端肥大症患者早期的常见症状。男性患者在疾病早期可呈性欲亢进，l不过经一短暂时期后，l性欲即逐渐减退，l以至完全消失。

垂体GH瘤多为大腺瘤，l生长迅速，l较多发生出血、i梗死或坏死。垂体卒中可自动发生，l也可以有诱因，l最常见的诱因是垂体放射治疗。垂体GH瘤还可引起局部的压迫症状如：i头痛、i视功能障碍及下丘脑综合征。垂体大GH瘤压迫正常垂体组织，l患者可发生腺垂体功能减退症，l大约有20％患者可同时发生高催乳素血症。在肢端肥大症中，l肿瘤发生的危险性增加。其中，l结肠息肉及腺癌与肚端肥大症的关系最为密切，l其患病率分别达54％及6.9％。

【诊断与鉴别诊断】

1.诊断从患者的特殊面貌及肢端的逐渐增大，l诊断一般并无困难。肢端肥大症在临床怀疑或诊断后，l应做实验室检查以确诊，l最后做影像学检查为肿瘤定位。

2.鉴别诊断

(1)体质性巨人：i常有家族史，l可能与遗传有关。身高虽然远远高于正常人，l但身体各部发育较匀称。性发育无异常，l骨龄无延迟。

(2)垂体肿瘤：i较难鉴别的是分泌催乳素的垂体肿瘤，l这些患者有闭经、i持续性泌乳。有时也可呈轻度肢端肥大的表现。

(3)特发性骨关节肥大病：i在本病中也可出现面部、i肢端软组织增厚及骨关节增大。本病主要见于男性，l约1／4的病例有家族史.其遗传方式可能是由隐性或不完全显性突变基因所决定的。通常在青春期起病，l手、i足迅速增大，l并逐渐进展。

(4)Marian综合征(马方综合征)；为先天性结缔组织疾病.系常染色体显性遗传。病变主要累及骨骼、i眼和心血管系统。患者身材高，l四肢细长，l缺少皮下脂肪，l常有高度近视，l晶状体脱位和先天性心血管畸形等。

(5)单纯性凸领症：i这种患者常被怀疑为早期肢端肥大症。血清GH及IGF-Ⅰ正常。

(6)妊娠期妇女：i有些妊娠期妇女面容变得粗陋，l也可有垂体体积增大、i视野改变、i糖尿病等。但这些现象于分娩数周后消失。

二、i检验诊断

肢端肥大症和巨人症的诊断并不困难，l临床怀疑或诊断后，l应做实验室检查以确诊。

【一般检验项目】

1.GH具体方法见第一节。

肢端肥大症患者血GH基础值比正常人升高数倍至数十倍，l一般>15μg／L，l活动期高达100μg／L以上，l其水平可反映肿瘤分泌活动，l但与病程及临床表现的严重性不一致。GH的分泌呈脉冲式，l须多次测定，l受多种因素影响。GH测定还有助于判断治疗效果和预后。病情长期处于活动状态或肿瘤分泌大量GH者，l死亡率高，l生活质量差。

尿GH的测定能反映一段时间内的GH分泌量，l而且与血IGF-Ⅰ呈正相关。肢端肥大症患者24小时或12小时尿GH排泄量常较正常人高50～100倍。

2.胰岛素样生长因子-Ⅰ(insulin-like1growth1factor，lIGF-Ⅰ)

(1)检测方法：i高效液相色谱法(HPLC)、iRIA、i酶联免疫吸附试验(ELlSA)和IRMA。因为胰岛素样生长因子结合蛋白(IGFBP)掩盖了IGF-Ⅰ的抗原表位或具有竞争作用，l采用免疫法测定IGF-Ⅰ前必须先去除IGFBP。

(2)标本：i血清(浆)或尿液。

(3)参考范围：i成人21～30岁为165～434μg／L;31～40岁为155～329μg／L；41～50岁为115～286μg／:；61～72岁为69～262μg／L。儿童6～8岁为50～250μg／L；11～16岁为180～800μg／L。参考范围因不同检测试剂盒而不同，l因此不同实验室应制定相应的参考值。

(4)临床诊断价值和评价：i若无严重疾病共存，l肢端肥大症患者活动期的血清IGF-Ⅰ水平通常是升高的。在GH升高不显著者IGF-Ⅰ测定更有助诊断。

3.胰岛素样生长因子结合蛋白-3(IGFBP-3)

(1)检测方法：iRIA和ELISA。

(2)标本：i血清或血浆。

(3)参考范围：i成人2～5mg／L；儿童、i新生儿0.4～1.4mg／L。

(4)临床诊断价值和评价：i与其他IGFBP相比，lIGFBP-3的产生与IGF-Ⅰ一样，l依赖于GH的分泌。与IGF-Ⅰ不同的是，lIGFBP-3的变化不依赖于营养状况，l所以IGFBP-3是初步诊断GH所致儿童生长异常的重要参数。

4.钙、i磷测定少数血清钙、i磷增高，l尿钙增高，l尿磷降低。如持续或明显高血钙可能合并甲旁亢等其他多发性内分泌腺瘤。

【特殊检验项目】

1.口服葡萄糖抑制试验

(1)试验原理：i正常人摄入葡萄糖后，lGH浓度常下降至无法测出或在血糖升高的开始60分钟内低于1μg／L。随着血糖水平的下降GH将再次升高。肢端肥大症患者缺乏这种对GH的完全抑制，l尽管可能观察到GH浓度部分下降，l但GH水平不会低于1μg／L.而且约有20％的病例GH水平反而升高。

(2)试验方案：i口服75g葡萄糖，l在0、i30、i60、i90和120分钟时采血测定GH水平。

(3)临床诊断价值和评价：iGH对口服葡萄糖反应的测定是诊断肢端肥大症最可靠的实验。

2.剧烈运动

(1)试验原理：i在剧烈运动期间，l糖类和糖原迅速动员消耗；20～30分钟后，l由于GH大量分泌所介导的脂肪分解，l脂肪酸也可被利用。

(2)试验方案：i采空腹血样作为基础值。患者骑自行车或爬楼梯10分钟，l休息20分钟后再次采血。GH浓度应升高至20μg／L。

(3)评价：i对体质性发育迟缓的儿童，l约30％的病例GH不恰当地升高。70％～90％的病例中，l该刺激性试验具有明确的诊断价值。

3.1GHRH试验

(1)试验原理：i注射GHRH可以刺激GH的释放。

(2)试验方案：i刺激物可选用是GHRH11-44，l1-40或1-29。静脉注射1～2μg／kg，l在0、i15、i30、i45、i60和90分钟采血测定GH。GH升高最大值>10μg／L为正常。如果达到最大值，l则表明不存在GH缺乏(若GH>40μg／L，l更不可能有GH缺乏)，l或GH缺乏可能由下丘脑缺陷所引起。

(3)评价：iGHRH试验可鉴别下丘脑或垂体自身病变。但必须注意，l如果长时间缺少GHRH刺激，l仅给予一次GHRH剂量，l功能完好的垂体也可能不能分泌恰当剂量的GH。因此建议在5天内每天给予GHRH11μg／kg，l并在给药前和给药后进行该试验以确保试验的可靠性。另据报道，l20％试验者可出现副作用.包括一过性面色潮红，l多见于大龄儿童。GH的兴奋比其他试验显著。

4.精氨酸氯化物试验

(1)试验原理：i在75％～100％的对照者中,1精氨酸和其他一些氨基酸，l可引起GH的显著升高。

(2)试验方案：i精氨酸氯化物与生理盐水以1：i10的比例稀释，l在30分钟内注射完毕。分别在0、i30、i60和90分钟时采血测定GH。

(3)评价：i该试验无任何副作用。

5.胰岛素试验

(1)试验原理：i胰岛素注射可引起血糖明显下降，l从而刺激GH的分泌以释放脂肪酸作为能量来源。作为另一个反馈调节步骤，l皮质醇由ACTH刺激而释放增加。所以，l该实验也可用于垂体_肾上腺轴功能的检查。像精氢酸试验一样，l该试验敏感性在健康人群的范围为75％～100％。

(2)试验方案：i胰岛素0.1U／kg静脉注射。在注射前及以后2小时内每30分钟采血测定GH。同时测定血糖值。只有血糖值比基础值下降超过50％，l或<2.22mmol／L，l该试验才有意义。

(3)评价：i在胰岛素注射的最初5～30分钟内，l受试者常出现轻度恶心，l面色苍白，l出汗甚至轻度嗜睡。特别是在存在垂体功能不全时，l由于缺少反馈调节，l将会出现严重的副反应。在试验的第1小时内或最好是试验全程应该有一位有经验的医生在场。备好胰高血糖素和20％的葡萄糖溶液，l以便在出现严重低血糖时终止试验。另外，l因为血糖经常不适当的下降，l可将胰岛素剂量减半而不必拘泥于前面推荐的剂量。

6.左旋多巴试验

(1)试验原理：i左旋多巴是大脑儿茶酚胺类神经递质。在接受治疗的帕金森疾病患者中，l已观察到了它对GH的促进效应。脱羧酶阻滞剂卡比多巴和普萘洛尔可增强这种促进作用。

(2)试验方案：i在试验开始前2小时服药，l普萘洛尔1mg／kg(最大剂量40mg)，l左旋多巴250mg，l卡比多巴25mg。分别在0、i45和90分钟采血测定GH。

(3)评价：i该试验副作用少，l结果可信但试验时间较长。