一、i疾病概述
生长激素缺乏症(GHD)发病率的报道相差较大。Parkin等报道英国Newcastle地区活产婴儿中GHD的发病率为1／301000。1987年10月～1989年4月，l北京协和医院对北京市1031793名小学及初中学生用两种药物兴奋试验进行了GHD发病率的普查，l结果发病率为1／81646。
【病因与发病机制】
生长激素缺乏症按其病因，l以及属于单一性生长激素缺乏或属于多种腺垂体激素缺乏分为：i
1.特发性GHD(IGHD)IGHD患儿往往有围生期异常，l包括早产、i难产、i小胎龄儿，l严重窒息，l发绀及抽搐。1962年Bierch等发现横位、i臀部、i足先露等非头位胎位在IGHD患儿中高达62％，l而在正常儿童中仅占4％。用GHRH兴奋试验来鉴别IGHD患者颅内损伤的部位已得出明确结论：i在IGHD中大约2／3病变部位在垂体水平之上，l而垂体本身只是失去了来自下丘脑的GHRH的刺激作用。近年来北京协和医院应用CT扫描或磁共振影像(MRI)检查，l发现绝大多数IGHD患者下丘脑垂体存在明确的异常改变，l主要有垂体柄断裂、i垂体腺萎缩和异位后叶高信号。
2.遗传性GHD1GH基因位于第17号染色体长臂，l含5个外显子和4个内含子，l前者中有两个为GH基因(GH-V、iGH-N)，l另外3个为绒毛膜生长催乳素基因。多数家族性GHD为常染色体隐性遗传，l少数为常染色体显性或伴性遗传，l可表现为单一性GH缺乏，l或为多发性垂体激素缺乏。
(1)家族性单一性生长激素缺乏所致的GHD：i本症较少见，l占原发性GHD中5％～10％。按遗传方式可将其分为三型见下表：i
ⅠA型单纯性GH缺乏，l有正常的GH-V基因，l但存在GH-N基因缺陷。ⅠA型患儿在宫内即有生长障碍.出生身长及体重均小。表现为严重生长停滞，l具典型垂体型侏儒体态。智力正常，l无其他垂体功能缺陷。本病亦为家族性GHD中最先确定基因突变类型的遗传性侏儒症，l患儿体内完全无GH，l给予外源性GH后会产生GH抗体而导致GH治疗无效。
ⅠB型患儿临床症状与ⅠA相似，l其GH水平虽低，l但仍可以用放免法测出。与ⅠA型不同是用外源性GH治疗不产生抗体而有良效。近年研究发现基因突变亦在GH基因，l其第4个内含子剪接位点有G→C或G→T碱基转换，l形成新的激活剪接位点，l阅读框架转移，l形成突变的GH蛋白，l影响其稳定性及生物活性。
Ⅱ型为常染色体显性传递，l父母中有一人为侏懦，l临床症状轻重不一。外源GH治疗亦不产生抗体。近发现其GH基因内含子3剪接位点第6个碱基因T→G转换而失活、i导致突变的GH蛋白产物。
Ⅲ型为男性患者，l不同家系中症状可不全。有的可伴无丙球蛋白血症。本症基因突变性质不明。
(2)家族性多种腺垂体激素所致的GHD；为近年从GH基因突变研究中区分出的新的侏儒类型。该症大多系散发，l也可以为常染色体或X染色体连锁遗传。为GH基因转录因子Pit-Ⅰ突变。Pit-Ⅰ蛋白是垂体细胞生长发育和功能成熟重要的转录因子。Pit-Ⅰ结合靶基因启动子而激活靶基因的转录。Pit-Ⅰ突变所致的GHD的临床表现多种多样。受累患者表现为GH完全缺乏，l基础血PRL检测不到或水平很低，l血基础TSH水平可以为正常低限或降低或检侧不到，l有些患者可以有明显的甲状腺功能减退。所有的患者都没有促性腺素和促肾上腺皮质激素的缺乏。
(3)GH不敏感综合征：i主要有下列几种情况：i①对GH不敏感-GH受体病(Laron矮小症)或GH受体数目减少(Pyg-mics矮小症)，lGH受体后缺陷。患者血GH水平很高且有活性，l血IGF-Ⅰ水平降低，l外源GH治疗无效，l但用重组的人IGF-Ⅰ治疗有效；②GH抗体致循环GH作用抑制；③GH结构异常；④IGF-Ⅰ合成障碍；⑤抗IGF-Ⅰ抗体干扰IGF-Ⅰ的作用；⑥IGF抵抗。
3.先天性器质性GHD许多先天性发育畸形可导致GHD，l如身材矮小的面裂患儿中，l约1／3有完全性或部分性GHD。孤立性上颌第二门齿缺乏也是轻型面裂，l患者常伴有身材矮小。
4.继发性GHD1GHD可继发于下丘脑—垂体疾病，l如肿瘤、i感染、i创伤、i浸润性病变等，l这些疾病可直接损坏垂体，l或损害下丘脑，l或使垂体门脉系中断，l在后两种情况下，l下丘脑的促垂体激素释放因子不能产生或不能到达腺垂体。长期应用较大剂量肾上腺皮质激素亦可抑制生长。
【临床表现与并发症】
大多数GHD患儿出生时身长体重一般正常，l少数患者出生时身材较小。生长障碍大多在出生后1～2年内发生，l但最早可在出生后4个月即出现，l也有迟至10岁才起病者。起病后，l生长的节律逐渐变得缓慢，l患者与同年龄正常儿童的差别逐渐显著，l不过生长并不完全停顿，l而是以较缓慢的速度进行。生长速度缓慢是GHD的重要临床特征。一般认为生长速度在3岁以下低于7cm／年，l3岁至青春期小于4～5cm／年，l青春期小于5.5～6cm／年者为生长缓慢，l应做进一步的检查。GHD患儿的最终身高与起病年龄及GH缺乏的程度有关，l大多数完全性GHD患儿至成年时身高低于130cm。
皮肤往往较细致，l皮下脂肪丰满，l面颊亦较肥胖，l使面部呈圆形，l这是由于生长激素缺乏时脂肪动员较少所致。身体各部分的比例较其年龄为幼稚，l四肢略为短小一些，l下颌骨亦相对较小.一般说来，l体态还相对匀称。如同时有促性腺激素缺乏，l则一直保持性幼稚状态。至青春期年龄，l第二性征不出现。喉头不发育，l音调高细。外生殖器发育不好，l阴毛、i腋毛不生长。乳房到青春发育期仍不发育，l月经来潮延迟或根本不来潮。睾丸未降或很小。只有单一性生长激素缺乏者往往到20岁左右才有青春期第二性征出现。在用人生长激素治疗后，l可发动或加速青春期的出现，l可能是生长激素加强了性器官对促性腺激素的反应之故。
【诊断与鉴别诊断】
1.诊断诊断GHD的目的在于确定是否为可治疗的身材矮小疾患。临床上鉴别身材矮小患者是矮身材的正常儿童，l还是GHD患儿有一定困难。身材比同种族、i同地区、i同性别和同年龄正常儿童身高均值低2SD(标准差)以下的儿童仍可能是正常的，l有些原来身材正常的儿童突发生长停滞，l虽其身高尚未降至厨性别同年龄正常儿童身高均值一2SD以下，l仍应尽早进行诊断性研究。
GHD的诊断主要依据其临床特点和GH轴分泌功能的测定。目前国际上常见的诊断准则为：i①身高在同地区、i同性别、i同年龄正常儿童身高—3SD以下者，l应立即进行常规病因的筛选及垂体分泌功能的检查；②身高低于同性别、i同年龄正常儿童身高—2SD～—3SD之间者，l作常规病因的筛选检查；③身高在同性别、i同年龄正常儿童身高0～—2SD之间者，l观察生长速度至少6个月以后再决定是否需做病因检查；④生长速度低于同性别、i同年龄正常儿童第三百分位数者，l不论其身高是否正常，l均应进行病因检查。
2.鉴别诊断
(1)全身性疾病所致的矮小症：i患者在儿童时期患有心、i肝、i肾、i胃、i肠等慢性疾病或各种慢性感染，l如结核病、i血吸虫病、i钩虫病等都可因生长发育障碍而致身材矮小。
(2)呆小症：i此病系由于甲状腺先天性发育不全或缺乏某些甲状腺激素合成所必需的酶所致。患儿除身材矮小外，l常伴及智力低下。
(3)Turner综合征：i为性染色体异常所致的女性分化异常.表现为女性型，l但第二性征不发育，l身材短小，l血浆生长激素不低，l用生长激素治疗不起反应，l核型检查(染色体分析)显示性染色体为XO，l可确定诊断。
(4)青春期延迟：i生长发育较同龄儿童延迟，l常到16～17岁以后才开始第二性征发育，l智力正常，l无内分泌系统或慢性疾病依据。一旦开始发育，l骨骼生长迅速，l性成熟良好，l最终身高可达正常人标准。
二、i检验诊断
生长激素缺乏症主要依据临床特点和血GH明显降低作出诊断，l必要时进行GH兴奋试验以确定生长激素缺乏的原因。
【一般检验项目】
主要包括血常规、i尿常规及相关生化检查以了解全身基本情况。一般根据需要及重点怀疑的病因选择必要的检查，l如甲状腺功能检查、i性腺功能检查。
【特殊检验项目】
1.血GH1GH基础值<5μg／L。单次GH测定诊断意义不大。GH测定是反映GH实际分泌最客观的指标，lGH缺乏症与正常人昼夜间GH平均浓度差异显著，l脉冲峰值和最高值之间的差异也非常显著。但GH受饥饿、i运动等影响波动较大，l一天中不同时间、i个体间差异也很大。正常人GH基础值低，l常需要进行激发试验来提高诊断的准确率。
2.血IGF-Ⅰ11血IGF-Ⅰ水平在儿童期随年龄增长而升高，l青春期达高峰，l以后降至成人水平，l女性较男性略高。成人血IGF-Ⅰ可间接反映GH水平，l但儿童期血IGF-Ⅰ水平随年龄而变化，l而且还与营养状况有关，l营养不良及各种慢性消耗性疾病均可使IGF-Ⅰ水平降低。
3.IGFBP-311IGFBP-3是IGF主要的结合蛋白。对于5岁以上的儿童，lIGFBP-3测定可作为有意义的筛选试验。
【功能试验】
1.运动试验
(1)试验原理：i在剧烈运动期间，l糖类和糖原迅速动员消耗；20～30分钟后，l由于大量分泌的GH介导脂肪分解，l脂肪酸也可被利用。
(2)试验方案：i采空腹血样作为基础值。患者骑白行车或爬楼梯10分钟，l休息20分钟后再次采血。GH浓度应升高至20μg／L。
(3)临床诊断价值和评价：i对体质性发育迟缓的儿童，l约30％的病例GH不恰当地升高。70％～90％的病例中，l该刺激性试验具有明确的诊断价值。
2.胰岛素低血糖激发试验
(1)试验原理：i胰岛素注射可引起血耱明显下降，l从而刺激GH的分泌以释放脂肪酸作为能量来源。作为另一个反馈调节步骤，l皮质酵由促肾上腺皮质激素(ACTH)刺激而释放增加。所以，l该试验也可用于垂体一肾上腺轴功能的检查。像精氨酸试验一样，l该试验敏感性在健康人群的范围为75％～100％。
(2)试验方案：i胰岛素0.1U／kg静脉注射。在注射前及后2小时内每30分钟采血测定GH。同时测定血糖值。只有血糖值比基础值下降超过50％，l或<2.22mmol／L，l该试验才有意义。
(3)临床诊断价值和评价：i在胰岛素注射的最初5～30分钟内，l常出现轻度恶心，l面色苍白，l出汗甚至轻度嗜唾。特别是存在垂体功能不全时，l由于缺少反馈调节，l将会出现严重的副反应。在试验第1小时内或最好是试验全程应该有医生在场。备好胰高血糖素和20％的葡萄糖溶液，l以便在出现严重低血糖时终止试验。
3.左旋多巴激发试验
(1)试验原理：i左旋多巴是大脑儿茶酚胺类神经递质。在接受治疗的帕金森病患者中，l已观察到它对GH的促进效应。脱羧酶阻滞剂卡比多巴和普萘洛尔可增强这种促进作用。
(2)试验方案：i在试验开始前2小时服药，l普萘洛尔1mg／kg(最大剂量40mg)，l左旋多巴250mg，l卡比多巴25mg。分别在0、i45和90分钟采血测定GH。
(3)临床诊断价值和评价：i该试验副作用少，l结果可信但试验时间较长。
4.精氨酸激发试验
(1)试验原理：i在75％～100％的受试者中，l精氨酸和其他一些氢基酸，l可引起GH的显著升高。
(2)试验方案：i精氨酸氯化物与生理盐水以1：i10的比例稀释，l在30分钟内注射完毕。分别于0、i30、i60和90分钟采血测定GH。
(3)临床诊断价值和评价：i该试验无任何副作用。
5.可乐定激发试验
(1)试验原理：i可乐定是儿茶酚胺类物质，l用于治疗高血压和刺激GH分泌。
(2)试验方案：i服药前采血，l服药后3小时内每30分钟采血测定GH水平。
(3)临床诊断价值和评价：i由于其促GH分泌的作用存在显著个体差异，l试验必须持续3小时。
6.GHRH兴奋试验
(1)试验原理：i注射GHRH以刺激GH的释放。
(2)试验方案：i刺激物为GHRH11-44、i1-40或1-29。静脉注射1～2μg／kg，l于0、i15、i30、i45、i60和90分钟采血测定GH。GH升高最大值>10μg／L为正常。如果达到最大值.则表明不存在GH缺乏(若GH>40μg／L，l更不可能有GH缺乏)，l或GH缺乏可能由下丘脑缺陷所引起。
(3)临床诊断价值和评价：iGHRH试验可鉴别下丘脑或垂体自身病变。但必须注意，l如果长时间缺少GHRH刺激，l仅给予一次GHRH剂量，l功能完好的垂体也可能不分泌恰当剂量的GH。因此建议在5天内每天给予GHRH11μg／kg，l并在给药前和给药后每天进行该试验以确保试验的可靠性。另据报道，l20％受试者出现副作用，l包括一过性面色潮红，l多见于大龄儿童。GH的兴奋比其他试验显著。