一、i疾病概述
嗜铬细胞瘤起源于交感神经系统的嗜铬细胞。肿瘤细胞分泌肾上腺素或／和去甲肾上腺素，l有的肿瘤分泌多巴胺，l这些激素在血循环中的浓度很高，l引起高血压及其他症状和体征。嗜铬细胞瘤大多为良性，l若能早期确诊，l良性嗜铬细胞瘤患者经过手术治疗可痊愈。若未被确诊，l可能在分娩及外科手术时发生严重的儿茶酚胺过多的症状，l甚至导致死亡。另外，l长期未被确诊者可发生双目失明、i脑卒中、i心力衰竭及肾衰竭等。
【病因与发病机制】
嗜铬细胞瘤位于肾上腺者约占80％～85％，l其中70％～80％为单侧，l5％～10％为双侧。15％～20％病例位于肾上腺外、i包括腹主动脉旁、i膀胱内、i直肠后、i胸内、i颈部、i颅内等。儿童嗜铬细胞瘤多呈双侧性，l并有较多位于肾上腺外者。肿瘤大小不一，l其直径可由1～25cm不等，l但大多数肿瘤的直径为3～5cm，l形状多为圆形或椭圆形。肿瘤较大时瘤体内常有局灶性或大片状出血、i坏死、i囊性变和钙化。约10％的肾上腺内及30％的肾上腺外肿瘤为恶性。恶性诊断标准为包膜浸润.血管内瘤栓的形成或有远处转移。
嗜铬系统产生的重要生物活性物质统称儿茶酚胺，l包括多巴胺、i去甲肾上腺素和肾上腺素。肾上腺髓质分泌的肾上腺素大于去甲肾上腺素和多巴胺，l而肾上腺髓质患嗜铬细胞瘤时则大多分泌去甲肾上腺素，l次之为肾上腺素和多巴胺。交感神经节后纤维只分泌去甲肾上腺素和多巴胺。这是因为将去甲肾上膑素转变为肾上腺素的苯乙醇胺N-甲基转移酶需要高浓度的氢皮质素才能激活，l只有肾上腺髓质及主动脉旁嗜铬体才具备此条件。
嗜铬细胞瘤除产生去甲肾上腺素和肾上腺素外，l还可分泌一种水溶性蛋白嗜铬粒蛋白和其他多种肽类激素，l包括促肾上腺皮质激素、i促肾上腺皮质激素释放激素、i生长激素释放激素、i降钙素基因相关肽、i心房钠尿肽、i舒血管肠肽、i神经肽Y物质、i生长抑素、i肾上腺髓质素等。这些肽类激素可能引起嗜铬细胞瘤中一些不典型症状，l如：i面部潮红、i便秘、i腹泻及低血压或休克等。
【临床表现与并发症】
嗜铬细胞瘤的临床表现主要是由于大量儿茶酚胺作用于肾上腺素能受体所致，l以心血管症状为主，l兼有其他系统的表现。虽然嗜铬细胞瘤患者平索多有临床症状.但症状轻重不一。
1.心血管系统表现 高血压是嗜铬细胞瘤患者最常见的临床症状，l高血压的发作可是阵发性、i持续性或在持续性高血压的基础上阵发性加重。大约50％～60％的患者为持续性高血压，l其中又有半散患者呈阵发性加重；40％～50％的患者为阵发性高血压，l阵发性高血压是嗜铬细胞瘤患者的特征性表现。发作时血压骤升，l收缩压可达200～300mmHg，l舒张压可达150～180mmHg。高血压发作时伴有“头痛、i心悸、i多汗三联症”，l头痛常常较剧烈，l呈炸裂样，l主要因血压高所致；心悸常伴有胸闷、i憋气、i胸部压榨感或濒死感；有的患者平时即怕热及出汗多，l发作时则大汗淋漓，l面色苍白，l四肢发凉。
发作持续的时间短则几分钟，l长者可达数天，l发作次数渐频，l可由数月发作一次逐渐缩短为每天发作数次，l可于情绪激动、i体位变换、i扪压肿瘤、i活动、i排大小便、i或灌肠时发作，l抽烟、i饮酒及长期饥饿也可以诱发发作。高血压发作时可出现眼底出血、i渗出、i视乳头水肿以致失明；严重时可发生脑卒中或严重的心、i肾并发症，l甚至危及生命。
在大多数未治疗的持续性高血压及儿茶酚胺水平增高的嗜铬细胞瘤患者中，l常出现明显的直立性低血压，l其原因可能与循环血容量减少、i肾上腺能受体出现降调节、i自主神经功能受损致反射性外周血管收缩障碍等有关。本病可发生高、i低血压反复交替发作，l血压大幅度波动，l时而急剧增高，l时而骤然下降，l甚至出现低血压休克。
大量儿茶酚胺可引起儿茶酚胺性心肌病，l伴心律失常，l如期前收缩、i阵发性心动过速以至心室纤颤。部分患者可发生心肌退行性变、i坏死、i炎性改变。
2.其他临床表现患者基础代谢率增高、i多汗，l也可出现糖耐量减退或糖尿病；因肿瘤分泌VIP、i血清索可致腹泻、i低血钾;因分泌PTH样物质可致高钙血症；因分泌红细胞生成紊，l使红细胞增多；另外本病患者胆石症发生率较高，l与儿茶酚胺使胆囊收缩减弱，lOddi括约肌张力增强，l引起胆汁潴留有关。患者还可伴发甲状腺髓样癌，l或多发性内分泌腺瘤病。
【诊断与鉴别诊断】
由于嗜铬细胞瘤患者的临床表现多种多样而使诊断有一定困难，l临床上如有以下情况应考虑嗜铬细胞瘤的可能：i①阵发性高血压或持续性高血压阵发性加剧者，l伴有头痛、i心悸、i多汗、i面色苍白及胸、i腹部疼痛、i紧张、i焦虑、i濒死感等症状及高代谢状态；②常用抗高血压药物疗效不佳，l尤其是在应用β受体阻滞剂后血压反常性升高者；③患急进性或恶性高血压的儿童、i青少年；④在运动、i排便、i挤压腹部、i麻醉、i插管和分娩过程中出现阵发性高血压者；⑤有嗜铬细胞瘤、i多发性内分泌腺瘤的家族史；有甲状腺髓样癌、i神经纤维瘤、i黏膜神经瘤或其他内分泌肿瘤的高血压患者。
定性诊断应在全面分析上述临床资料的基础上，l结合血、i尿儿茶酚胺及其代谢产物的测定，l并进行必要的药理试验，l则不难排除或肯定嗜铬细胞瘤的诊断。但排除诊断需要灵敏度高的检查手段，l而肯定诊断则需要特异性强的检查试验。定性后还须应用适当的影像学检查，l如B超、iCT、iMRI等技术对肿瘤作定位诊断。
二、i检验诊断
嗜铬细胞瘤的实验室检查包括血液或尿液中儿茶酚胺类物质及其代谢产物的测定和功能试验。由于体内激素水平易受多种因素影响，l因此检测前采样、i样本处理需严格按要求进行。
【一般检验项目】
1肾上腺素(epinephrine，lE)和去甲肾上腺素(norepinephrine.NE)
(1)测定方法；血浆常用乙烯二胺(EDA)法、iHPLC法，l尿液常用三羟基吲哚(THI)法。
(2)标本；血浆或24小时尿。收集血液于冰冻并加有抗氧化剂和肝素的试管内，l置冰浴中转送，l尽快低温离心分离血浆进行测定。
(3)参考范围：i血浆E为0.164～0.546pmol／L(30～100pg／ml)，lNE为0.177～2.36pmol／L(30～400pg／ml)；尿NE为89～472pmoi／24h(15～80μg／24h).尿E为0～109pmol／24h(0～20μg／24h)。
(4)临床诊断价值与评价：i由于肾上腺髓质主要释放E和NE，l其中E约为NE的4倍，l仅分泌微量多巴胺(DA)。因此血液及尿中的E几乎全部来自肾上腺髓质分泌，lNE、iDA则还可来自其他组织中的嗜铬细胞和未被摄取的少量神经递质。血和尿中的E和NE，l特别是E是肾上腺髓质功能的标志物。血浆和尿中儿茶酚胺类显著升高，l无疑有助于嗜铬细胞瘤诊断。如果E升高幅度超过NE，l则支持肾上腺髓质嗜铬细胞瘤的诊断。继发性高血压患者，l若血压波动较大，l有典型高血压发作状态，l怀疑嗜铬细胞瘤者，l可测血、i尿儿茶酚胺(E和NE)予以鉴别诊断。但应与心绞痛、i不稳定性原发性高血压、i绝经期综合征。甲状腺功能亢进症及伴有阵发性高血压的脑瘤、i急性血紫质病、i铅中毒等相鉴别。
(5)方法学评价
1)HPLC法检测E和NE具有许多优点，l不需要衍化反应，l灵敏度高，lE、iNE及DA易相互分离，l且还可分离干扰药物如甲基多巴、i异丙肾上腺素，l还可同时检测DA。近年也有以毛细管电泳法检测E、iNE，l性能与HPLC法相当。
2)血浆和尿儿茶酚胺类激素测定除受所用方法影响外，l检测前因素影响更突出。E和NE都是主要的应激激素，l任何应激状态包括对穿刺取血的恐惧、i体位改变都可导致其大量释放.如由卧位突然变为立位，l血中E和NE立即升高2～3倍。而E和NE都极易被氧化破坏，l在采血后若不立即分离红细胞，l室温下5分钟内.E和NE浓度将迅速下降。因此推荐在清晨空腹未起床前，l插入留置式取血导管后，l至少让患者保持安静平卧半小时以上。
3)多数降压药都可能影响儿茶酚胺类激素释放，l故在采血前3～7天应停用降压药。儿茶酚胺增高的假阳性是由于外源性儿茶酚胺及有关药物如甲基多巴、i左旋多巴、i柳定心安、i拟交感神经药、i吗啡等，l这些药物可使儿茶酚胺排泄增多长达2周以上。受交感神经肾上腺系统刺激，l内源性儿茶酚胺亦可增加尿中儿茶酚胺的排泄，l也可导致假阳性，l如低血糖、i精神紧张、i伴随颅内压增高的中枢神经系统疾病及可乐定(cloni-dine)撤停症候群。另外，l不宜进食有荧光的物质，l如咖啡、i巧克力、i香草类食品、i四环素、i氯丙嗪、i奎宁、i水杨酸及B族维生素等。
2.尿甲氧-4-羟杏仁酸(vanillylmandelic1acid.VMA)
(1)测定方法：i比色法。
(2)标本：i24小时尿液。
(3)参考值：i直接香草醛比色法；0～10天<5μmol／24h：i10天～24个月<10μmol／24h；24个月～18岁<25μmol／24h；成人10～35μmol／24h，l重氮化对硝基苯胺显色法：i成人17.7～65.6μmol／24h。
(4)临床诊断价值与评价
1)肾上腺髓质合成的E和NE贮存于嗜铬细胞囊泡中，l其分泌受交感神经兴奋性控制。作为激素释放的E和NE，l进入血液后迅速被单胺氧化酶、i儿茶酚胺氧位甲基转移酶等代谢灭活，l或被去甲肾上腺素能神经摄取、i贮存。与临床生物化学检测有关的主要代谢物如下：i
肾上腺素—→甲氧基肾上腺素(metanephrine，l变肾上腺素)
去甲肾上腺素—→甲氧-4-羟杏仁酸(vanillylmandelic1acid，lVMA)
2)尿液VMA排泄量增多主要见于嗜铬细胞瘤。嗜铬细胞瘤起源于肾上腺髓质，l交感神经节或其他部位的嗜铬组织。位于肾上腺髓质者占80％～90％。高血压患者+如果血压波动较大.有典型高血压发作状态，l怀疑嗜铬细胞瘤者，l除可测血、i尿儿茶酚胺浓度外，l检测24小时尿VMA量，l最好连续测定3天.有助于临床诊断。在非发作期，l尿VMA排泄量可正常或微偏高。
(5)方法学评价
1)尿液标本留取前。应嘱患者避免进食香蕉、i巧克力、i咖啡、i柠檬、i茶及某些药物如阿司匹林、i呋喃嘧啶、i2,15-二羟基苯甲酸、i2，l5-二羟基苯乙酸、i某些降压药等。由于这些物质及其代谢产物均含有酚氧酸类，l均可使测定结果升高。
2)纯的VMA溶液在室温下较容易被高碘酸盐氧化，l但在尿的提取液中被氧化的温度高达50℃。有时即使在50℃，l氧化作用也会被强烈抑制，l所以本法要在50℃作用30分钟。pH值对氧化反应影响较大：i在中性和酸性条件下，l氧化产生黄色色素；而在弱碱性时，l反应延迟并使香草醛分解。
3)本法需有机溶剂提取，l碳酸钾水溶液反提取操作较繁，l导致结果的重现性下降。目前有商品化的直接香草醛法测定尿VMA的试剂盒，l在酸性条件下用离子交换柱分离VMA，l纯化液直接氧化后用偏重亚硫酸钠终止反应，l即可比色测定。方法简单，l准确性高。
3.尿3-甲氧基肾上腺素(MN)和3-甲氧基去甲肾上腺素(NMN)
(1)测定方法：iHPLC；比色法。
(2)参考范围：iMN：i0.4～0.5mg／24h；NMN：i0.6～0.9mg／24h。
(3)临床诊断价值与评价
1)MN和NMN分别为肾上腺素和去甲肾上腺素经肝脏处理后的中间代谢产物.由尿中排出，l测定24小时MN和NMN的含量可以间接了解肾上腺素和去甲肾上腺素的分泌情况。
2)嗜铬细胞瘤患者尿MN和NMN均明显增高，l部分原发性高血压患者也可增高，l但幅度低于嗜铬细胞瘤患者。
3)大多数嗜铬细胞瘤患者尿儿茶酚胺、iVMA、iMN和NMN都高于正常，l偶有少数患者其中两项增高，l另两项正常.因此，l有一项或两项不增高者不能排除嗜铬细胞瘤，l最好能进行全部测定。
4.血浆ACTH11除垂体外，l嗜铬细胞瘤细胞也能合成ACTH。通过研究不同种类嗜铬细胞瘤免疫组化时发现，l恶性肿瘤ACTH过度表达显著高于良性，l家族性嗜铬细胞瘤高于散发性。高度表达的ACTH提示恶性嗜铬细胞瘤。
【功能试验】
1.冷加压试验
(1)试验方法：i实验前应卧床30分钟，l测血压数次，l直至稳定时，l将患者左手浸入40C冰水中至腕部，l持续1分钟。从左手接触冰水开始，l每30秒测定血压1次，l直至血压恢复到原来水平时试验中止。
(2)临床诊断价值和评价
1)高反应者，l收缩压升高19.5～30mmHg以上，l舒张压升高15～25mmHg以上。高反应主要见于原发性高血压(82.1％)，l也见于部分正常人(26.1％)，l但血压波动很少>40mmHg。不稳定型高血压及原发性高血压患者，l其血压上升至平时波动的最高水平，l其程度超过药物激发试验。嗜铬细胞瘤患者最高血压较其发作时及药物激发试验时的血压水平为低。
2)本试验用于嗜铬细胞瘤的鉴别诊断，l另外此试验还是胰高血糖素试验的基础。对可疑嗜铬细胞瘤的患者，l应同时测定血、i尿、i儿茶酚胺及其代谢产物的水平，l并合理选择其他药理学试验，l如胰高血糖素试验、i酚妥拉明试验、i可乐定试验等，l综合做出判断。
(3)方法学评价：i血压超过160／100mmHg的患者，l不宣做冷加压试验。
2.磷酸组胺试验 磷酸组胺能促进儿茶酚胺释放，l使血压升高，l因此本试验有一定危险性。试验前应配备酚妥拉明，l并建立静脉通道。正常人注射后最高血压较对照值升高收缩压不超过35mmHg舒张压不超过25mmHg，l而嗜铬细胞瘤患者则血压升高明显高于此值。如果血压显著升高，l反应过于强烈时，l应立即静脉注射酚妥拉明5～10mg，l并终止试验。
3.胰高糖素试验
(1)试验方法：i受试者于试验前停服所有药物，l空腹10小时以上，l在冷加压试验后待患者血压下降至基础值时；或血压正常者保持安静平卧状态下，l于一侧上臂测血压，l另一侧行静脉穿刺并点滴生理盐水以保持静脉通道，l待血压稳定后，l快速静脉内注射胰高糖素1mg，l于注射前及注射后2～3分钟分别采集血标本，l并在10分钟内每分钟测一次血压，l心率。
(2)临床诊断价值和评价
因胰高糖素仅刺激嗜铬细胞瘤分泌CA(包括NE、iE、iDA)，l而对正常肾上腺无此作用，l故注药后3分钟内，l血浆CA浓度如增加3倍以上，l或NE>11.8nmol／I。(21000pg／ml)，l血压较冷压试验最高值增高20／15mmHg以上时为阳性反应，l可诊断嗜铬细胞瘤。如注射胰高糖素后血浆CA浓度不增高，l则有助于在疑难病例中除外嗜铬细胞瘤。
(3)方法学评价
1)本法对嗜铬细胞瘤诊断特异性几乎为100％，l灵敏度为81％。本法禁用于基础血压超过170／lOOmmH9和伴有糖尿病者。为预防血压升高，l可于试验前60～90分钟时口服哌唑嗪或硝苯地平；同时应准备酚妥拉明，l如注射胰高糖素后血压很快升高，l则立即静脉注射酚妥拉明5mg以阻断高血压发作。目前国外主要采用此激发试验。
2)因组胺试验有较大危险性.可引起严重高血压，l导致心、i脑血管意外.甚至患者死亡.近年来国外已不采用，l并被胰高糖素试验所取代。
4.酚妥拉明(regitine)试验
(1)试验方法：i当患者血压高于170／110mmHg时才做此试验。试验时酚妥拉明5mg静脉注射。正常人于注射后，l2分钟内血压下降<36.5／25mmHg。嗜铬细胞瘤患者，l2分钟内血压下降>36.5／25mmHg，l血压下降并持续3～5分钟以上。原发性高血压患者，l血压可稍下降，l但未能达到上述数值，l少数可升高。
(2)临床诊断价值和评价
1)酚妥拉明是α受体阻断剂，l对持续性高血压型或阵发性高血压型发作的嗜铬细胞瘤患者，l具有明显的降压效果，l有助于本病的诊断和鉴别诊断。
2)由于有的嗜铬细胞瘤患者在注射酚妥拉明后可出现低血压反应，l因此可先注射1mα酚妥拉明观察血压变化，l如无明显下降再按上述剂量使用。此试验易受药物及多种生理、i病理因素的影响而出现假阳性或假阴性结果，l如肾衰竭或服用血管扩张剂治疗的患者可有假阳性反应，l故试验前应停用所有降压、i镇静、i安眠药物至少48小时，l也有的学者建议停药1周。如注射酚妥拉明后患者出现低血压休克时，l首先应加快输液速度，l尽快增加血容量，l如仍有严重低血压则立即静脉滴注去甲肾上腺素或去氧肾上腺素(phenylephrine)，l必要时可用肾上腺皮质激素治疗。
3)此试验是嗜铬细胞瘤药理试验之一，l应根据临床情况，l选择恰当的药理试验及激素、i激素代谢产物的测定，l才能确诊。
4)试验前应用降压药、i镇静药、i麻醉性镇痛药者及尿毒症者可出现假阳性。试验时应固定测定一侧血压，l以避免因两侧血压差异引起的误差。
5.可乐定(clonidine，l氯压定)试验
(1)试验方法：i患者安静平卧，l先行静脉穿刺并保留针头以备采取血标本，l于30分钟时采血作为CA对照值，l然后口服可乐定0.3mg，l服药后1、i2、i3小时分别取血测定CA水平。
(2)临床诊断价值和评价
1)可乐定是作用于中枢的毗肾上腺素能激动剂，l当α2受体被激活后，lCA释放减少，l故可乐定能抑制神经源性所致的CA释放增多。正常人及非嗜铬细胞瘤的高血压患者在紧张、i焦虑时，l由于交感神经系统兴奋性增高，l血浆CA释放增多，l而嗜铬细胞瘤患者因肿瘤分泌大量CA直接进入血循环中，l而可乐定抑制非嗜铬细胞瘤患者的CA释放.却对嗜铬细胞瘤患者分泌和释放CA无抑制作用。此试验安全，l仅适用于基础血浆CA水平异常升高的患者。
2)服药后大多数高血压患者的血压可下降，l而正常人及原发性高血压患者的血浆CA水平可被抑制到正常范围(按此标准，l灵敏性87％，l特异性93％)或抑制至少50％(按此标准，l灵敏性97％，l特异性仅67％)，l大多数嗜铬细胞瘤患者血浆CA水平却不被抑制。但是也有个别嗜铬细胞瘤患者服可乐定后血浆CA正常或非嗜铬细胞瘤患者血浆CA不被抑制，l在这些患者中如同时做胰高糖素试验，l则可帮助进行诊断。在试验中偶见血压明显下降者，l需予以治疗。试验前应停用降压药，l试验过程中应密切观察血压变化。
3)该试验诊断嗜铬细胞瘤的特异性达93％，l灵敏度为87％。由于除可乐定外，l多种降压药、i三环类抗抑郁药亦可干扰本试验，l故需停用上述药物及可乐定12小时以上再进行本试验。
6.二羟苯甘醇(DHPG)近年来有人提出：i若同时测定NE及其代谢产物二羟苯甘醇(DHPG)，l可提高嗜铬细胞瘤的诊断特异性。由于DHPG仅从神经元中的NE降解所产生，l因此如仅有血浆DHPG水平增加或血浆NE／DHPC>2.0，l即提示嗜铬细胞瘤，l如该比值<0.5则可排除。在剧烈活动、i精神紧张、i充血性心力衰竭时，l其比值可增高，l但不超过1.0，l在分泌E为主的嗜铬细胞瘤患者中NE／DHPG可在正常范围内。
7.嗜铬粒蛋白A(chromograninA，lCGA)CGA是一种酸性可溶性单体蛋白，l伴随NE一起在交感神经末梢颗粒中合成、i储存和释放。血浆CGA水平高低与肿瘤大小、i瘤体中NE和CGA的含量以及尿VMA排量相关，l而与血压、i血浆或尿CA水平无相关，l此外，l肾衰竭时血浆CGA水平也升高。
8.内啡肽、i神经元特异性烯醇化酶(NSE)和神经肽Y(NPY)内啡肽、iNSE和NPY存在于交感神经系统的神经元、i嗜铬细胞瘤以及某些肿瘤患者的血浆中。所有良性嗜铬细胞瘤患者的血浆NSE水平正常，l而在半数恶性嗜铬细胞瘤患者中却明显增高。因此，l测定血浆NSE水平可用于鉴别良、i恶性嗜铬细胞瘤。
【应用建议】
嗜铬细胞瘤的诊断应在全面分析临床资料的基础上，l结合实验室检查包括血液或尿液中儿茶酚胺类物质及其代谢产物的测定和功能试验，l则不难排除或肯定嗜铬细胞瘤的诊断。
对于持续性高血压型和每日频繁发作的阵发性高血压型患者可测24小时尿VMA排出量，l正常人为<32μmol／24h(<5.8mg／24h)，l高于50μmol／24h(9.lmg／24h)为可疑，l两次以上高于100μmol／24h(18.2mg／24h)则有诊断意义。在偶然有短暂发作者，l可以测包括发作期的3小时内尿VMA含量与间歇期3小时尿VMA含量对比。血、i尿肾上腺素和去甲肾上腺素以及甲氧基肾上腺素(MN)和甲氧基去甲肾上腺素(NMN)测定均明显高于正常范围。如果多次测定，lNMN明显升高，l而MN接近正常，l则提示肾上腺外嗜铬细胞瘤的可能性较大。