一、i疾病概述
MEN2型是常染色体显性遗传疾病，l其患病率约占普通人群的1～10／10万，l携带有MEN2缺陷基因者，l其疾病外显率高于80％。在患病者的家族成员中其发病率约为50％。MEN2可分为两种独立的综合征：iMEN2A与MEN2B。MEN2A又称为Sipple综合征。
【病因与发病机制】
目前已阐明MEN2的发病机制系ret原癌基因(RET)发生突变所致。RET为一单链穿膜含酪氨酸激酶的蛋白，l在许多起源于神经嵴的细胞(如甲状腺、i肾上腺、i肠内部神经系等)中表达，l在机体的发育上起重要作用。在MEN2中，l起源于神经嵴的细胞中RET突变促发肿瘤的机制在MEN2A与MEN2B中并不相同。在MEN2A中当其发生突变时，lRET即出现二聚化，l自身磷酸化及酪氨酸激酶活化，l通过信号转导促进细胞增殖。MEN2B中的突变所引起的变化则主要涉及RET酪氨酸激酶底物的特异性变化，l突变的RET转而可激活其他胞浆内(非穿膜蛋白)酪氨酸激酶的底物磷酸化而促进细胞生长。
【临床表现】
MEN2A的临床表现包括甲状腺髓样癌、i嗜铬细胞瘤及甲状旁腺功能亢进症。MEN2B则包括甲状腺髓样癌、i嗜铬细胞瘤及一些身体异常表现，l但甲状旁腺功能亢进症少见。
1.甲状腺髓样癌(MTC)11为MEN2中最常见并最早出现的病变，l而且是决定病程进展的最重要因素。MTC常为双侧和多中心病变，l除分泌降钙素外，l还可分泌多种激素及生物话性物质，l如降钙素基因相关肽(CGRP)、i生长抑素、i前列腺素、iACTH或ACTH样物质、i5-羟色胺、i组胺、i多巴脱羧酶、i嗜铬粒蛋白等，l在临床上可表现为库欣综合征、i面部潮红、i腹泻等症状。10％的患者可有甲状腺结节或颈部淋巴结肿大，l约50％～60％的患者其肿瘤可经淋巴管或经血行转移至肺、i肝、i骨等部位，l是MEN2患者的主要死因。
2.嗜铬细胞瘤携带MEN2基因的个体中50％会出现嗜铬细胞瘤。其病理变化经过髓质增生阶段，l然后发展为肿瘤，l故一般病变在双侧肾上腺，l并以分泌肾上腺素为主。单侧或恶性较少见。其临床表现与诊断方法与一般嗜铬细胞瘤相同。
3.甲状旁腺功能亢进症其临床表现与一般甲状旁腺功能亢进症相类似，l但其肾损害及骨病较少见。与MEN1者一样系由甲状旁腺增生所致，l约25％的MEN2A可有此症，lMEN2B则较少见。
4.其他MEN2B综合征突出的症状是大多数(非全部)有黏膜神经瘤，l神经瘤外表像发光小肿瘤，l分布在唇、i舌和口腔黏膜上，l眼睑、i巩膜和角膜亦常累及；厚眼睑和弥漫性增厚口唇是特征；胃肠道运动异常的症状(便秘、i腹泻和偶见巨结肠)常见.这是由于弥漫性肠道神经节瘤所致；虽然神经瘤面部特征和胃肠道病变早期就存在.但诊断综合征常常在晚年甲状腺髓样癌或嗜铬细胞瘤出现以后；除了类Marfan综合征体型(表现为肢体细长、i胸廓凹陷等)，l脊椎骨骼异常(前突、i后突、i侧突).弓形足，l足马蹄内翻常见。
【诊断和鉴别诊断】
根据临床表现、i实验室检查、i各种功能试验及定位检查，l结合仔细的查体与询问阳性家族史，lMEN2一般不难诊断。但对那些症状不典型或无症状的患者，l则需要紧密随诊.并做进一步检查，l以便及早确诊。如甲状旁腺髓样癌诊断可测定血降钙素水平，l能扪及甲状腺的大多数患者，l降钙素增高，l但在早期，l基础降钙素可以正常，l此时可由前列腺素或钙灌注后测定血浆降钙素，l只有对钙和前列腺素过度反应，l髓样癌才可诊断。如对嗜铬细胞瘤的定性诊断可测定24小时尿游离儿茶酚胺，l嗜铬细胞瘤定位诊断可做CT或MRI或有助于诊断的间碘苄胍体外闪烁扫描，l以确立是否有双侧病变存在。甲状旁腺功能亢进可根据高血钙、i低血磷、i血甲状旁腺激素增高而确立诊断。由于RET基因突变的部位有限，l有条件的对可疑患者及其家族成员进行基因检测，l远比其他筛查方法可靠。
本病主要是MEN2型的各腺体病变与相应的散发性病变进行鉴别。MEN2型的各腺体病变往往多发，l并有家族史及多种腺体病变史。
二、i检验诊断
有甲状腺髓样癌、i嗜铬细胞瘤及甲状旁腺功能亢进等内分泌腺症候群，l结合相关的腺体激素测定、i功能试验及定位检查，l即可确诊。对有阳性家族史的甲状腺髓样癌患者，l应仔细搜寻甲状旁腺功能亢进与嗜铬细胞瘤的证据，l以及时明确诊断。
【一般检查】
1.血清降钙素(calcitonin，lCT)
(1)检测方法：i详见第五章第一节。
(2)标本：i详见第五章第一节。
(3)参考范围：i详见第五章第一节。
(4)临床应用与评价：iCT常用于筛查甲状腺髓样癌患者的无症状家族成员。由于其半衰期短，l且CT和肿瘤大小、i浸润及转移有关，l临床上常把CT用于监测甲状腺髓样癌的治疗效果。此外，l肺癌患者也常见升高，l乳腺癌、i消化道癌症患者偶见CT升高。甲状腺髓样癌由于分泌大量降钙素使血浆降钙素水平明显升高，l是本病的一个重要特点和标志，l所以降钙素的测定，l特别是五肽促胃液素刺激试验，l可早期诊断原发或复发性的甲状腺髓样癌。
2.血清组胺酶活性组胺酶对本病有诊断特异性，l不仅可协助诊断，l还可提示有无转移及考核疗效。
3.血、i尿儿茶酚胺(catecholamine，lCA)
(1)测定方法：i详见第四章第四节。
(2)标本：i血浆或24小时尿。
(3)参考范围：i血浆E为0.164～0.546pmol／L(30～100pg／ml)，lNE为0.177～2.36pmol／L(30～400pg／ml)；尿NE为89～472pmol／24h(15～80μg／24h)，l尿E为0～10gpmol／24h(0～20μg／24h)。
(4)临床诊断价值与评价：i不同起源的嗜铬细胞瘤其儿茶酚胺增高的成分各异，l故CA组分测定不仅可评估交感肾上腺髓质功能状态，l且有助于判断嗜铬细胞瘤的发病部位。嗜铬细胞瘤时，lNE>21000pg／ml，lE>200ng／ml，lNE为11000～21000pg／ml时为可疑，l可由躯体或精神应激所致。血压升高但血浆CA正常可排除嗜铬细胞瘤。
大多数嗜铬细胞瘤患者在发作或不发作时的尿CA均明显增高,1NE+E>100μg／24h或多巴胺>400μg／24h，l少数阵发性高血压患者,1在不发作时尿CA水平可正常，l故对此类患者应收集高血压发作时的尿来进行测定。有时因发作时间很短，l尿CA排量短暂增高，l如仍留24小时尿则可被全日尿量所稀释而测定值正常.故应收集发作一段时间(如2～4小时)的尿测定CA排量.并与次日不发作时的同样时间和同样条件下收集的尿所测定的CA值比较，l如明显增高则应进一步检查以帮助诊断。有的患者需多次留尿进行测定，l或在24小时动态血压监测下，l分段留尿，l观察CA排量与血压的关系。
(5)方法学评价：i详见第四章第四节。
4.尿香草扁桃酸(urine1vanillylmandelic1acid，lVMA)
(1)测定方法、i参考值及其方法学评价详见第四章第四节。
(2)临床诊断价值与评价：i儿茶酚胺几乎在体内全部代谢，l其代谢产物从尿中排出。尿中肾上腺索和去甲肾上腺素的代谢产物是3-甲氧基-4羟基扁桃酸，l也称香草基苦杏仁酸(VMA)。因其检测方便、i诊断价值较大，l常用来作为嗜铬细胞瘤的筛选试验。VMA在嗜铬细胞瘤发作期间明显增高，l在发作间歇期多数患者VMA也高于正常人。
5.血清离子钙及无机磷
(1)测定方法：i详见第九章。
(2)标本：i血清。
(3)临床诊断价值与评价：i血钙测定应与血磷测定同时进行，l两参数结合考虑诊断意义更大，l多发性内分泌腺瘤病表现为甲状旁腺功能亢进时，l血钙升高，l血磷降低。
(4)方法学评价：i详见第九章。
6.血清碱性磷酸酶(alkaline1phosphatase，lALP)
(1)测定方法：i详见第九章。
(2)标本：i血清。
(3)临床诊断价值与评价：i详见第五章第一节。
(4)方法学评价：i详见第九章。
7.血甲状旁腺激素(parathyroid1hormone，lPTH)
(1)测定方法：i具体方法见第三章第一节。
(2)标本：i血清。
(3)参考范围：i12～72ng／L。
(4)临床诊断价值与评价：i详见第五章第一节。
8.RET基因突变基因诊断已经成为早期诊断MEN2型的可靠方法。RET基因检测阳性的患者都会发生甲状腺髓样癌。RET原癌基因位于10号染色体的长臂，l其编码蛋白为含酪氨酸激酶受体家族成员。其基因外显子10和11突变可发生多发性内分泌腺瘤综合征MEN2A和家族性甲状腺髓样癌(FMTC)，l目前基因检测在国外广泛施行，lMTC手术时机可根据基因检测结果来判定，lRET原癌基因突变阳性者在症状出现以前预防性甲状腺全切除术取得了革命性的治疗效果。对高危家族成员的基因检测筛选对MEN2A的早期诊断及治疗至关重要，l行甲状腺全切加淋巴结清扫术及保留肾上腺皮质的肾上腺切除术仍是治愈本病的根本方法。
【功能试验】
1.降钙素刺激试验
(1)试验方法：i即在给予钙剂(2mg／kg体重，l静脉注射)和五肽促胃液素(0.5μg／kg体重，l静脉注射)前及后2.5、i10、i15分钟取血标本测定降钙素值，l峰时多为2～5分钟。若基础值高于正常，l激发后有明显增高，l则可能确定诊断；若仅有基础值增高，l有可能来自其他肿瘤。
(2)临床诊断价值和评价：i对MTC的诊断具有高度特异性，l血清降钙素基础值明显升高>100ng／L，l正常人<28ng／L。用静脉输注钙或五肽促胃液素作激发试验，l血清降钙素显著增高。对家族型髓样癌患者的家族成员行血清降钙素检测，l可筛选出隐匿性髓样癌。
2.组胺激发试验
(1)试验方法：i取磷酸组胺0.O7～0.14mg.加生理盐水0.5ml稀释，l静脉注射，l以后15分钟内密切观察患者情况，l并每分钟各测血压一次。嗜铬细胞瘤患者可于注射后2分钟内血压急剧增高，l收缩压升高>60mmHg，l舒张压升高>40mmHg.必要时需注射苄胺唑啉(酚妥拉明)使血压下降以避免过度反应。
(2)临床诊断价值和评价：i有较大的危险性，l可引起严重的高血压.导致心、i脑血管意外，l甚至患者死亡，l近年来国外已不采用，l并被胰高血糖素试验所取代。
3.胰高血糖素激发试验
(1)试验方法：i受试者于试验前停服所有药物，l空腹10小时以上，l在冷加压试验后待患者血压下降至基础值时，l或血压正常者保持安静平卧状态下，l于一侧上臂测血压，l另一侧行静脉穿刺并滴注生理盐水以保持静脉通道，l待血压稳定后，l快速静脉内注射胰高血糖素1mg，l于注射前及注射后2～3分钟分别收集血标本，l并在10分钟内每分钟测一次血压、i心率。
(2)临床诊断价值与评价：i因胰高血糖素仅刺激嗜铬细胞瘤分泌CA，l而对正常肾上腺无此作用，l故注药后3分钟内，l血浆CA浓度较基础值增加3倍以上，l或NE>11.8nmol／L(21000pg／ml)，l血压较冷加压试验最高值增高20／15mmHg以上时为阳性反应，l可诊断为嗜铬细胞瘤。如注射胰高血糖素后血浆CA浓度不增高，l则有助于在疑难病例中除外嗜铬细胞瘤。
4.酪胺试验
(1)试验方法：i取酪胺1mg静脉注射，l酪胺可促使嗜铬细胞瘤患者贮存的儿茶酚胺释放，l收缩压升高>20mmHg。
(2)临床诊断价值与评价：i由于有3％的假阳性及在家族性嗜铬细胞瘤患者中有较多假阴性，l且有一定的危险性，l目前很少使用。