起源于非内分泌组织的肿瘤(多为恶性)分泌一种或多种激素或激素类似物而引起相应激素过多的症候群，l称为伴瘤内分泌综合征，l又称异位激素综合征。起源于内分泌组织的肿瘤，l除正常分泌的激素外，l还合成和释放其他激素并引起相应临床表现者，l也称为异位激素综合征。
异位激索主要为多肽激素，l大部分肽类激素都可由肿瘤异位分泌，l且主要由非内分泌肿瘤分泌。但是糖蛋白激素(FSH、iLH、iTSH)则很少由垂体外肿瘤异位产生，l可能是因为此类激素合成需要一系列的酶表达，l形成完整的二聚体比较困难。肿瘤分泌的激素通常与腺体分泌的激素性质不同；①肿瘤分泌的激素极少能被抑制；②肿瘤通常缺乏加工肽类激素的能力，l故分泌大量生物活性降低的前体物、i片段或亚基；③肿瘤相关综合征可能涉及的是激素类似物而不是激素本身。
【发病机制】
具体发病机制尚不清楚，l主要存在有两种假说。
1.1Pearse的APUD假说APUD(amino1precursor1uptake1and1decarboxylatlon，l摄取胺前体脱羧)细胞属于神经内分泌细胞，l起源于外胚层神经嵴。广泛分布于腺垂体、i甲状腺、i甲状旁腺、i胰腺、i胸腺、i肺、i胃肠道、i肾上腺髓质、i乳腺、i前列腺、i交感神经节等处。APUD细胞具有潜在分泌多肽激素的能力。正常情况下，l上述各种含APUD细胞的组织不分泌激素，l一旦发生肿瘤就可异源合成和分泌各种激素，l当具有生物活性的异源激素达到一定的分泌量时，l可引起相应的激素过量的表现，l出现伴瘤内分泌综合征。此类细胞可产生的激素包括ACTH、i降钙索、i舒血管肠肽、i生长激素释放激素、i促肾上腺皮质激素释放激素等。但是激素不仅由APUD细胞产生，l而且也可由各种各样非APUD肿瘤细胞产生。如肺腺癌、i大细胞肺癌等不是APUD细胞，l往往也能分泌ACTH、iMSH及降钙素等，l其他非APUD系统组织也能产生PTH、iHCG等。因此该假说还有待进一步完善。
2.抑癌基因的去抑制学说：i所有的有核2倍体细胞都含有相同的基因系列.在细胞分化过程中，l多数基因受到抑制而不再表达。非内分泌肿瘤细胞正常状态时并不表达编码激素的基因，l发生肿瘤后.由于某些因素产生基因的“去抑制”作用，l导致这些基因的异常表达，l发生转录与翻泽并合成某些肽类激素。
【诊断】
为了肯定肿瘤与异位激素之间的因果关系，l提出了如下伴瘤内分泌综合征的临床诊断标准：i①肿瘤和内分泌综合征同时存在，l而肿瘤又非发生于正常时分泌该激素的内分泌腺；②肿瘤患者血液或尿液中某激素水平升高，l并出现相应的临床综合征；在正常情况下，l该腺体或组织并不合成、i分泌此种激素；③切除肿瘤后，l过高的激素和相应的综合征随之缓解或消失；④切除或抑制正常来源的内分泌激素，l体内激素升高和相应的综合征仍然存在；⑤肿瘤激素分泌呈自主性，l不能被正常的反馈机制所抑制；⑥排除其他可引起有关综合征的原因。
当患者出现临床症状时，l需进一步完善各项检查如胸腹部的影像学检查(X线摄片、i腹部B超、iCT、iMRI等)、i全身111In-标记奥曲肽闪烁照相及各种肿瘤标志物测定；必要时可考虑分区分殷选择性静脉采样测定激素水平等，l明确有无肿瘤及肿瘤的具体定位。但临床上往往难以找到肿瘤病灶。
以下将从疾病的临床表现和检验诊断分述。
(一)异位ACFH综合征
异位ACTH综合征是发现晟早并研究得最深入的伴瘤内分泌综合征。主要见于如燕麦细胞支气管肺癌(约占45％)、i不同部位的类癌。此外有胰岛癌、i甲状腺髓样癌、i嗜铬细胞瘤、i神经母细胞瘤、i卵巢癌、i黑色素瘤等。非APUD瘤，l如肺腺癌、i鳞状细胞癌、i肝癌等也可引起。
异位ACTH综合征的临床症状与皮质醇增多症相似。本综合征有两种类型，l第一型主要为燕麦细胞肺癌，l多见于男性。由于病程短，l病情重，l消耗严重，l临床上还来不及表现出向心性肥胖、i紫纹等Cushing综合征的特征性症状，l而主要表现为明显的色素沉着、i高血压、i水肿，l严重低血钾伴肌无力，l糖尿病伴烦渴、i多饮多尿、i体重减轻。血浆ACTH和皮质醇增高显著。第二型主要是肺、i胰、i肠类癌，l还有嗜铬细胞瘤。这类肿瘤病程较长，l病情较轻，l且类癌体积较小.临床上可表现为较典型的Cushing表现，l所有的患者都有近端肌无力，l1／3患者表现色素沉着，l也可表现低钾性碱中毒，l但程度较轻。这组患者临床和生化上很难和Cushing患者相鉴别。异位ACTH综合征患者的低血钾性碱中毒，l类固醇性糖尿病，l色素沉着较垂体性Cushing氏病多见，l血浆ACTH、i皮质醇也明显较垂体性患者为高。基础血浆皮质醇升高(>40μg／dl)和ACTH升高(>200pg／ml)。此两型一般均不受8mg地塞米松抑制。
【一般检查】
1.电解质(血钾、i血钠)和血气分析
(1)检测方法：i电解质检测方法有火焰光度法、i离子选择性电极法、i钾酶法测定；血气分析仪。
(2)标本：i血清或血浆;血气分析标本为肝素化的动脉全血。
(3)参考值：i血清钠：i136～145mmol／L；血清钾：i3.5～5.3mmol／L；pH值：i7.35～7.45；动脉血PCO2：i35～45mmHg(4.65～5.98kPa)；动脉血PO2：i80～100mmHg(10.64～13.3kPa)；动脉血TO2：i24～32mmol／L；动脉血AB：i21.4～27.3mmol／L；动脉血SB：i21.3～24.8mmol／L；BE：i-3～3mmol／L；AG：i8～16mmol／L。
(4)临床诊断价值和评价：i本症常伴有低血钾伴低氯性碱中毒。且补钾不易纠正。
2.血常规恶性肿瘤时常伴有中性粒细胞、i嗜酸性粒细胞或嗜碱性粒细胞增多.此外，l血沉也可增快。
3.24小时尿游离皮质醇、i17羟皮质酮
(1)测定方法：i放射免疫分析(RIA)和发光免疫分析。
(2)标本：i24小时尿。
(3)参考范围：i24小时尿游离皮质醇：i55～275nmol／24h。
(4)临床诊断价值和评价：i24小时尿游离皮质醇、il7羟皮质酮常明显增高。但24小时尿游离皮质醇测定操作复杂且可靠性差，l与血浆皮质醇测定相比没有任何优越性。过夜地塞米松试验已逐渐替代24小时尿游离皮质醇测定。
4.血皮质醇、iACTH浓度
(1)测定方法：i放射免疫分析(RIA)和发光免疫分析。
(2)标本：i血清或血浆。
(3)参考范围：i血皮质醇：i上午8时：i140～690nmol／L，l下午4时：i80～330nmol／L；ACTH：i0～18.9pmol／L。
(4)临床诊断价值和评价：i血浆ACTH及皮质醇昼夜节律消失，l并明显增高，l且不被大剂量地塞米松(8mg／d)所抑制。
异位ACTH综合征患者血皮质醇基础水平和尿中皮质醇和(或)代谢产物的排泄均增加。由于其每日激素分泌量的波动较显著，l有些患者甚至呈周期性或间断性分泌，l故需反复多次检查。
此外,1静脉捕管，l同时采集岩下窦及外周静脉血测定ACTH，l垂体的静脉回流至双侧海绵窦后向后下进人岩下窦，l然后直接进入颈静脉回流。因为岩下窦是直接接受从垂体进人海绵窦的血，l故此处的血样是监测垂体激素浓度变化最理想的标本。异位ACTH综合征时，l岩下窦血ACTH低于外周血。异位ACTH综合征患者血ACTH浓度升高，lACTH水平较Cushing病可能更高。
(5)方法学评价：i详见第四章第一节。
5.地塞米松抑制试验地塞米松(dexamethasone，lDMT)
为人工合成强效GC类药，l可对CRH、iACTH分泌产生强大的皮质醇样负反馈抑制作用，l进而影响肾上腺皮质分泌GC的功能。试验方案有多种，l主要是DMT剂量和疗程的差异。
(1)小剂量DMT过夜抑制试验
1)方法：i测定早晨8时血浆皮质醇浓度；晚上11～12时口服1mg地塞米松；测定次日晨8时血浆皮质醇浓度。
2)参考范围：iDMT抑制试验后血浆皮质醇浓度>140nmol／L提示肾上腺皮质功能亢进。该方法可作为皮质醇增多症的筛选试验，l但候阳性率和假阴性率较高，l须结合其他检查综合分析。
3)正常人接受小剂量地塞米松后，l24小时尿17-羟、il7-酮或尿游离皮质醇明显降低，l一般低于对照的50％。皮质醇增多症的患者应用地塞米松后血、i尿皮质醇、i尿17羟、i17-酮不被抑制，l仍高于对照的50％以上。
(2)大剂量(8mg)地塞米松过夜抑制试验
1)方法：i同1mg1DMT过夜抑制试验，l但口服DMT剂量为8m9。
2)临床诊断价值：i使用DMT后，l24小时尿17-羟类周醇或24小时尿游离皮质醇可较基础值下降不足50％，l则提示为异位ACTH综合征或肾上腺皮质腺瘤。
(二)肿瘤相关性高钙血症
高钙血症是恶性肿瘤最常伴发的内分泌综合征，l其患病率约为15／10万人口，l约占晚期肿瘤患者的10％。其中肺癌、i乳腺癌、i多发性骨髓瘤总共占50％以上。伴高钙血症的癌症患者预后很差，l能存活3月者不足半数。
引起高钙血症的原因可能有以下三方面：i①癌瘤骨转移，l骨质破坏，l骨钙人血；②肿瘤分泌PTH或甲状旁腺素相关蛋白；③肿瘤分泌其他促骨吸收的细胞因子。
高钙血症程度较轻者，l无明显症状，l常为肿瘤患者作系统性检查时偶然发现。重者出现厌食、i恶心、i呕吐、i便秘腹胀、i口渴、i多尿、i疲乏无力、i心律失常，l甚至嗜睡昏迷、i抑郁或其他精神症状。可被误诊为恶性肿瘤脑转移。
肿瘤相关性高钙血症的临床诊断标准：i①非甲状旁腺肿瘤出现发病较急的高血钙、i伴或不伴低血磷与骨转移；②手术切除肿瘤后血钙下降，l复发时又升高；③患者无尿钙沉着症、i异位钙化和甲状旁腺功能亢进症的骨骼X线变化。
【检验诊断】
1.血钙、i磷 正常情况下，l血液中钙浓度(包括总钙量和离子钙)上下渡动的范围很小。离子钙检测可用于肿瘤的过筛试验，l恶性肿瘤伴发高钙血症的特点是血钙、i血磷均明显增高，l离子钙增高的百分比大干总钙，liPTH正常。而无骨转移者则多为异源甲状旁腺或类PTH物质分泌过多引起。
2.肾小管磷重吸收率(tubular1reabsorption1of1phosphate，lTRP)
(1)检查指征：i甲状旁腺功能亢进诊断及监测甲状旁腺手术效果。
(2)参考范围：i(90.7±3.4)％。
(3)临床诊断价值和评价：i异位甲状旁腺激素综合征时，l肾磷廓清率增加，l肾小管磷重吸收率减少。对此试验结果的判断以肾小球滤过率正常为前提条件，l肾小球病变时不宜用此试验。
3.血碱性磷酸酶 异位甲状旁腺激素综合征时血碱性磷酸酶正常，l而甲状旁腺功能亢进症时，l血碱性磷酸酶分泌增高。
4.血PTH和甲状旁腺素相关蛋白(PTHrP)
(1)甲状旁腺素相关蛋白测定方法包括放射免疫分析法(RIA)和免疫放射分析法(IRMA)。
(2)标本：i血清。
(3)参考范围：i12～72ng／L。
(4)临床诊断价值和评价：i异位PTH分泌可产生高PTH值伴高钙血症。恶性肿瘤、i维生素D过量等非甲状旁腺性高血钙可抑制PTH的分泌，l血PTH低于正常或测不出。
(5)方法学评价和问题：i详见第三章第一节。
(三)抗利尿激素分泌不当综合征(syndrome1of1inappro-priate1secretion1of1antidiuretic1hormone，lSIADH)
在SIADH患者中几乎50％～75％的病因是肿瘤，l常见于燕麦细胞癌和未分化小细胞肺癌。SIADH的临床表现主要为稀释性低钠血症，l症状轻重依赖于低钠血症、i低渗透压血症的发展速度及低钠血症的绝对值，l大约只有1／4的患者表现出临床症状。血钠>120mmol／L，l较少出现症状；血钠在115～120mmol／L之间，l表现为水中毒的症状和体征，l如厌食、i恶心、i呕吐、i腹痛、i肌肉软弱、i易激动甚至意识模糊和头痛；血钠<110mmol／L，l表现为严重肌无力、i低反射、i锥体外系症状、i病理征，l甚至昏迷和抽搐。
SIADH的临床诊断标准：i①稀释性低钠血症(血钠<130mmol／L)、i低血浆渗透压(<280mmoL／kg)、i低尿素氮血症、i低肌酐血症、i低尿酸血症和低蛋白血症；②在低血浆渗透压情况下尿渗透压仍>50～100mmol／kg，l尿钠>20～30mmol／L；③尽管水潴留4～5L，l临床上没有水肿;④临床上无容量不足和水肿，l包括无脱水、i充血性心力衰竭、i肝硬化腹水；⑤肾脏、i肾上腺、i甲状腺和腺垂体功能正常。
【一般检查】
1.血浆、i尿渗透压
(1)测定方法：i尿液渗透浓度检查通常采用冰点渗透压计，l由于体液中的渗透浓度较低，l一般用毫渗透浓度(mmol／L)表示。近年已采用蒸气压渗透压计，l可在任意温度进行测试。
测定尿液渗透浓度时一般同时测定血浆渗透浓度，l测定血浆渗透浓度必须用肝素抗凝。
(2)标本：i血浆和尿液。
(3)参考范围：i尿液渗透压为600～11000mmol／L，l血浆渗透压300mmol／L。正常人禁水12小时后.尿液渗透浓度与血浆渗透浓度之比>3。
(4)临床诊断价值和评价：i血浆渗透压下降，l尿渗透压升高。
2.血、i尿钠
(1)测定方法：i分光光度法、i火焰光度法和离子选择性电极法等。
(2)标本：i血清或尿液。
(3)参考范围：i血清钠：i136～145mmol／L，l尿钠排泄量：i130～260mmol／24h。
(4)临床诊断价值和评价：i异位抗利尿激素综合征时，l血钠降低，l尿钠增高。
3.水负荷ADH抑制试验
(1)试验方法：i于30分钟内按20ml／kg体重短时内大量饮水。
(2)临床诊断价值和评价：i正常人ADH释放减少，l会大量排尿，l5小时内可有饮水量的80％从体内排出，l尿渗透压可低于血浆渗透压，l而SLADH患者排尿量<饮水量的40％，l尿渗透压>血浆渗透压。本试验有一定的危险性，l对血钠<125mmol／L的患者应慎用。
(四)引起低血糖的肿瘤
很多胰腺外的肿瘤可以引起低血糖。较常见的是原发性肝癌，l约占20％，l1％～2％的肝细胞癌有低血糖；此外约50％来自低度恶性或良性的间质肿瘤，l包括纤维肉瘤、i间皮瘤、i神经纤维瘤、i脂肪肉瘤、i平滑肌肉瘤、i横纹肌肉瘤、i淋巴肉瘤、i血管外皮细胞瘤等。这些肿瘤通常是大的实体瘤，l重量为0.1～20kg，l平均4kg，l1／3肿瘤位于胸腔，l1／3位于腹膜后，l11％位于腹腔内。男女性别无差异。
胰腺外肿瘤引起低血糖的具体机制尚不清楚，l只有少数发现胰岛素水平升高，l大多数患者可见血浆中有大量的类胰岛素活性物质.比如IGF-2和IGF-2前体物，l同时血中与IGF-2结合的蛋白减少，l外周组织对葡萄糖的摄取和利用增加.脂肪分解、i糖原分解和蛋白质分解受到抑制；也可能是肿瘤组织对葡萄糖利用增加；或者肿瘤组织改变了葡萄糖代谢的酶活性等，l导致低血糖。
临床表现与胰岛素瘤引起的低血糖症相似，l但病情严重，l多为肿瘤晚期时出现，l常在低血糖出现后2～10个月死亡,1多见于空腹低血糖.呈自主性。发作时血糖常较低,1血胰岛素水平也低，l可与胰岛素瘤鉴别。详见低血糖症章节。