一、i疾病概述
低血糖症不是一独立的疾病，l而是多因素导致血葡萄糖浓度低于3.0mmol／L的临床综合征。临床上以交感神经兴奋和脑功能障碍为主要表现，l但是由于个体差异大，l部分患者可耐受过低的血糖而无症状。低血糖临床上少见，l常见于糖尿病的治疗过程中。
【病因、i发病机制和分类】
正常人血糖通过神经、i内分泌和肝等的调节维持在一个相对狭窄的范围内，l如空腹血糖保持在3.3～5.6mmol／L，l而餐后血糖一般不超过7.8～8.3mmol／L。在通常代谢情况下，l中枢神经系统完全依赖于血浆中葡萄糖来供能，l因此，l短暂的低血糖就能引起明显的脑功能紊乱，l如长期的、i严重的低血糖未及时纠正，l将导致永久性神经系统损伤甚至死亡。在正常情况下，l血糖的来源和去路保持动态平衡，l一旦上述某环节失调，l导致血糖来源不足和(或)利用过多就会引起血糖降低，l如：i①降糖激素过多；②升糖激素不足；③迷走神经过度兴奋；④糖摄入和(或)吸收严重不足；⑤肝糖原贮备、i分解不足；⑥葡萄糖异生减少；⑦组织消耗能量过多等。激素调节是维持血糖稳定的最重要调节因素，l可分为两类：i一类是降糖激素，l其中最主要的是胰岛素，l胰岛素刺激肝脏和外周组织摄取、i贮存和利用葡萄糖，l增加糖原合成；抑制糖原分解，l抑制或减少葡萄糖异生，l减少内源性葡萄糖的合成，l从而防止血糖升高。另一类是升糖激素主要包括胰高糖紊、i肾上腺素、i生长激素和皮质醇，l可迅速促进肝糖原和脂肪分解，l糖异生增加，l减少肌肉细胞对葡萄糖的利用，l使血糖升高。上述两类激素相互作用相互制约，l若失去动态平衡，l胰岛素分泌和作用过强，l或对抗胰岛素的调节激素分泌和作用减弱，l均可导致低血糖发生。
【临床表现和并发症】
低血糖的症状和体征取决于：i①血糖降低的绝对程度；②患者的年龄；③急性或慢性低血糖特征；④低血糖持续的时间；⑤机体对低血糖的反应性。使用胰岛素治疗的糖尿病患者，l血浆葡萄糖从高血糖急剧下降到正常也可产生神经性低血糖的症状。
低血糖症常呈发作性，l临床表现复杂，l可分为神经性症状和脑功能紊乱性症状两类。脑功能紊乱症状一般是按顺序出现大脑皮层、i皮层下中枢(包括基底核)、i下丘脑及自主神经中枢、i延脑等受抑制的表现。
1.反应性低血糖血浆葡萄糖快速下降>1mg／(dl?min)至低水平常常伴有胰岛素水平过高有关的情况。在糖尿病患者常常是因为治疗过量或是因为运动使胰岛素由注射部位吸收过快引起血糖下降。在非糖尿病患者，l反应性胰岛素分泌过多(如胃切除术后排空过快)可能是其原因。急性低血糖的症状主要表现为交感神经过度兴奋的症状包括出汗、i颤抖、i心悸、i心动过速、i饥饿感、i焦虑、i紧张、i软弱无力、i面色苍白等，l还能引起视物模糊、i共济失调、i昏迷或惊厥等。
2.急性和慢性低血糖血糖相对缓慢下降主要由于胰岛素分泌过多(胰岛素瘤)，l或由于长效胰岛素制剂于吸收后状态对肝脏不适当的持续作用，l或由于肝脏代谢功能紊乱(酒精性低血糖)使肝糖输出减少。这些患者低血糖症状可能很不明显，l主要是因为常常缺乏交感神经过度兴奋的症状。而主要表现为脑功能紊乱的症状，l如进行性的意识模糊、i行为异常、i淡漠、i嗜睡、i肌张力低下。这时如不纠正低血糖，l可顺延波及皮层下中枢、i中脑、i延髓等，l表现为神志不清、i幼稚动作(吮吸、i假脸等)、i舞蹈样动作.甚至阵挛性、i张力性痉挛.椎体束征阳性，l乃至昏迷、i血压下降。除体温低(常见于低血糖昏迷期间)外，l没有明确的体征。
低血糖症状随血糖正常而很快消失。脑功能障碍症状则在数小时内逐渐消失，l较重低血糖时，l需要数天或更长时间才能恢复，l而严重持久的低血糖症状可导致永久性功能障碍或死亡。
【诊断和鉴别诊断】
1.确定低血糖症 可依据Whipple三联征确定：i①低血糖症状和体征；②发作时血糖<3.0mmol／L；③供糖后低血糖症状消失或显著减轻。少数患者为未察觉的低血糖，l或由于低血糖呈发作性，l应多次检查空腹、i发作时血糖，l甚至5小时糖耐量试验以确定低血糖存在。当空腹10～12小时后的血糖水平<2.5mmol／L可诊断为低血糖症。如有低血糖的临床表现而测得的血糖不低，l应根据情况在数日后重复测定。如在整夜空腹后，l血糖>2.5mmol／L，l可延长空腹时间(最长可达72小时)，l症状性低血糖通常发生于空腹后24小时内，l运动可诱发低血糖。延长空腹时间或运动后不能激发低血糖，l可基本排除低血糖症。如血糖<2.8mmol／L时并有明确的低血糖症状，l可确立低血糖症的诊断。一般当空腹血浆葡萄糖>3.9mmol／L可排除低血糖可能。确立低血糖症后应进一步明确病因，l在恢复进食前，l应测定血浆胰岛素、iC肽以及血、i尿磺脲类药物浓度或其代谢产物等。
2.鉴别诊断11以交感神经兴奋症状为主者，l易于识别。以脑功能障碍为主者易误诊为神经症、i精神病、i癫痫或脑血管意外等，l只有通过详细询问病史，l相关实验室检查，l仔细分析，l才能明确低血糖症病因，l并与非低血糖症相鉴别。
胰岛素瘤
【胰岛素瘤】引起自发的空腹低血糖最多见的原因是胰岛素瘤。其中80％是单发的良性肿瘤，l10％是恶性的，l多见于微腺瘤或大腺瘤，l弥漫性β细胞增生引起的低血糖十分罕见。可和甲状旁腺及垂体瘤同时存在(多发性内分泌瘤I)。其中99％位于胰腺内，l而不足1％在异位胰腺组织。胰岛细胞瘤可发生于任何年龄，l以40～60岁最多见，l没有性别差异。
症状和体征主要是亚急性神经性低血糖的表现。活动或空腹时反复发生中枢神经系统功能障碍是其典型特征。某些患者常通过进食来缓解或预防症状，l因而可能引起肥胖。
多数β细胞瘤<2cm，l影像学难以定位,1其诊断主要依靠生化试验。动脉造影术常用于术前定位。
二、i检验诊断
【一般检验项目】
1.血糖具体测定见上节。血糖测定是诊断低血糖症的主要依据，l也是判断低血糖症病情的主要实验室指标。出现血糖过低的症状时，l几个测定血糖值中至少一个血糖值<2.5mmol／L。空腹低血糖常提示有潜在疾病的存在，l其常见原因有：i胰岛细胞肿瘤、i非胰腺肿瘤、i内分泌性疾病、i药源性、i酒精性和自身免疫性低血糖等。
2.血浆胰岛素和C肽 具体测定见上节。空腹血浆胰岛素和C肚水平反映胰岛B细胞的分泌功能。常用于低血糖症的鉴别诊断和评估空腹低血糖。若低血糖时而血浆胰岛素浓度≥6mIU／L，l则疑为胰岛素介导的低血糖症。除外药物应用史，l常见于胰岛素瘤。血浆胰岛素和C肽测定还可鉴别高胰岛素血症是内源性的还是外源性的，l外源性高胰岛素血症血浆胰岛素升高而C肽降低，l这是因为外源性胰岛素会抑制β细胞分泌功能。非胰岛紊介导的低血糖症血浆胰岛素浓度常≤5mIU／L。
3.48～72小时饥饿试验饥饿试验其目的为诱发低血糖，l以末次食物摄入时间为检测开始时间，l停用所有不急需的药物，l在严密观察下进行，l开始及每6小时测定血糖、i胰岛紊和C肽。若血糖≤3.3mmol／L，l应每1～2小时采血测定。若血糖≤3.0mmol／L或出现低血糖症状时，l应采血测定血糖、i胰岛素、iC肽和β-羟丁酸，l并终止试验，l静脉推注胰高糖索1mg，l每10分钟测血糖，l共3次。胰岛素介导的低血糖症，l血浆β-羟丁酸<0.27mmol／L;非胰岛素介导的低血糖症血浆β-羟丁酸浓度升高。试验期间患者应适当活动，l可饮水或不含热卡的饮料。
4.胰高糖素兴奋试验胰高糖素(Glucagon，lGig)是一个含29个氨基酸的直链肽，l分子量约51000。胰高糖索是胰岛α细胞分泌，l主要作用于肝脏，l肝细胞表面有特异性的胰高糖素受体。胰高糖素对肝脏的效应包括：i促进肝糖原分解，l抑制肝糖原合成，l促进葡萄糖异生及分解，l导致血循环中葡萄糖浓度升高。这些作用与胰岛素的作用恰恰相反。
(1)实验方法：i经典方法为静脉注射1mgGlg，l测定0、i6分钟时血糖、iC肽及(或)胰岛素水平，l主要用于了解胰岛素第一相分泌情况。具体检测方法见上节。
(2)临床应用及评价：i胰岛素瘤患者静脉注射1mg1Glg后可引起高胰岛素血症，l血糖迅速下降并出现明显低血糖反应，l该试验可利用此差异来协助诊断胰岛素瘤。该试验具有简单易行、i耗时短、i易于规范化、i重复性好等优点，l还可用于各种人群筛选尤其是DM人群β细胞功能研究，l并可协助指导DM分型和治疗。至于用免疫反应性C肽还是胰岛素来评估胰岛功能国际上存在争议。目前倾向于以C肽来估计胰岛素分泌功能。主要因为胰岛紊会被肝脏不规则的大量摄取、i分解，l而且注射外源性的胰岛素会干扰内源性胰岛素测定。
【特殊检验项目】
1.血浆胰岛素原胰岛素原由胰岛素和C肽所组成，l是两者的前体。通常只有少量的胰岛素原进入血循环(占胰岛素的3％)。
(1)检测方法：i酶联免疫吸附试验(ELISA)。
(2)标本：i血清或血浆。
(3)参考范围：i空腹血清胰岛素原<25ng／L(因方法而异，l最好建立本实验室的参考值)。
(4)临床应用：i胰岛素原具有与胰岛素相同的生物学作用，l其活性弱于胰岛素。胰岛素原刺激肌肉摄取葡萄糖的作用只有胰岛素的6％。胰岛素原受体亲和力低于胰岛索。胰岛素原测定主要用于低血糖症的鉴别诊断。胰岛素原浓度增加见于：i①胰腺β细胞肿瘤，l因肿瘤使胰岛素原不能转变为胰岛素，l部分患者只有胰岛素原升高。尽管胰岛素原生物学活性很低，l高浓度胰岛素原仍可能导致低血糖；②罕见的家族性高胰岛素原血症，l其原因是胰岛素原转化为胰岛素的能力减弱。
(5)方法学评价：i胰岛素原测定的困难在于血浆中胰岛素原浓度低，l难获得纯品，l故抗体制备困难，l目前尚无直接测定胰岛素原的放射免疫测定法；胰岛素原含有一个胰岛素和一个C肽的完整分子，l因此具有两者的免疫活性，l既可与胰岛素抗体又可与C肽抗体发生交叉反应。现已开始生产基因重组的胰岛素原，l并由此制备单克隆抗体，l提供了可靠的胰岛素原标准品和检测方法。
2.胰岛素抗体和胰岛素受体抗体测定1983年Banting发现用胰岛素治疗的糖尿患者血清中存在抗胰岛索物质，l后命名为胰岛素抗体。胰岛素抗体的产生与胰岛素制剂的免疫原性有关，l胰岛素抗体大量生成可导致患者对胰岛索不敏感。胰岛素抗体主要是IgG，l少数为IgM、iIgD、iIgE型。血清中的胰岛素抗体95％～99.9％是与胰岛素相结合，l少部分游离状态。另外体内也存在抗胰岛素受体的抗体，l通过与胰岛素受体的结合影响血糖的水平。
(1)检测方法：iELISA和免疫亲和层析法。
(2)标本：i血清或血浆。
(3)参考范围：i阴性。
(4)临床应用：i几乎所有使用动物胰岛素的糖尿病患者都产生胰岛素抗体，l这些抗体可抵抗胰岛素作用，l不仅增加胰岛紊的使用剂量，l也干扰胰岛素的检测。改善动物来源胰岛素的纯度和使用重组人胰岛索可减少抗体的产生。未接受外源性胰岛素治疗的患者很少产生这种抗体。检测胰岛素抗体可帮助指导胰岛素治疗。糖尿病患者夜间自发性低血糖可能与胰岛素抗体有关。胰岛素抗体可结合血中大量胰岛素，l当夜间血酸度增高、i血中游离胰岛素下降较快时，l胰岛素与抗体解离、i释放而引起低血糖综合征。在黑色棘皮病患者中可发现血清中存在胰岛素受体抗体。受体与其相应的抗体结合后，l胰岛素不能与受体结合，l胰岛素不能发挥生理作用。黑色棘皮病带有胰岛素受体抗体的患者具有家族性、i高血糖及严重的胰岛素抵抗等特点，l属于自身免疫性疾病。
3.C肽抑制试验该试验的方法是给患者肌内注射外源性胰岛素(不含C肽)诱发低血糖。正常情况下此时内源性胰岛素分泌和释放被抑制，lC肽含量下降，l而胰岛素瘤的分泌和释放不受抑制，l血清C肽含量不变。该试验主要用于胰岛素瘤的鉴别诊断。
【应用与建议】
血糖测定是诊断低血糖症的主要实验室指标。需多次检查空腹及发作时的血糖浓度，l当发作时血糖<3.0mmol／L，l空腹血糖水平<2.5mmol／L可诊断为低血糖症。空腹血浆胰岛素和C肽水平用以反映胰岛β细胞的分泌功能，l对于鉴别低血糖症为胰岛素介导抑或非胰岛素介导有一定帮助。对于不能排除的低血糖症，l需进行特殊的试验以阐明潜在的病因。