胎儿先天畸形是出生缺陷的一种，l主要是指胎儿发生身体结构的异常。发生的原因有遗传、i环境、i食品、i药物、i病毒感染、i母儿血型不合等。根据我国的现状，l出生缺陷监测以监测先天畸形为主，l如无脑儿、i脑积水、i开放性脊柱裂、i脑脊膜膨出、i腭裂、i先天性心脏病、i21三体综合征、i腹裂、i脑膨出等。
据1986年lO月至1987年9月底我国卫生部出生缺陷监测机构调查分析显示，l全国出生缺陷总的发生率为l3.07‰，l男性为13.1‰，l女性为12.5‰。随着我国社会经济的发展，l医疗水平的提高，l婴儿传染性疾病及感染性疾病均已得到良好控制，l出生缺陷已成为围生儿死亡的最主要原因。因此，l加强出生缺陷的监测及干预已成为围产医学研究的重点。神经管缺陷是一种最常见的先天畸形，l下面主要介绍神经管缺陷的疾病概述及检验诊断。
一、i疾病概述
【病因与流行病学】
神经管缺陷(neural1tube1defects，lNTDs)系在胚胎发育早期，l因受到不良因子的损害，l导致中枢神经系统及其周围相关结构发育不完整。主要包括无脑儿、i脑膨出及脊柱裂等。是最常见的先天畸形，l占我国出生缺陷的首位，l总发病率为2.7‰。乡村的出生缺陷发生率明显高于城镇，l男童高于女童，l35岁以上妇女为高危人群，l产母文化程度越高出生缺陷发生率越低。约1／3出生缺陷能够在产前确诊，l因出生缺陷死亡可占同期围产儿死亡的41.10％。
NTDs系多基因遗传病，l致病因子尚未完全清楚。其发病在遗传因素的基础上与环境因素密切相关。
【分类与临床表现】
1.无脑儿是先天畸形胎儿中最常见的一种。分两种类型，l一种类型是脑组织变性坏死突出颅外，l另一种类型是脑组织未发育。由于缺少颅骨，l双眼突出，l颈短，l脯组织缺失.偶见脑组织残基，l脑髓暴露，l常伴肾上腺发育不良及羊水过多。多数于产程中死亡，l其他则在产后数日内死亡。
2.脊柱裂部分椎管未完全闭合。分3种类型：i
(1)隐性脊柱裂：i腰骶部脊椎管缺损，l表面有皮肤覆盖，l脊髓和脊神经多正常，l无神经症状。
(2)脊髓脊膜膨出：i有椎骨缺损，l脊膜可从椎问孔突出，l表面皮肤包裹呈囊状，l囊大时可含脊膜、i脊髓及神经，l常有神经症状。
(3)脊髓裂：i形成脊髓部分的神经管缺失，l停留在神经褶和神经沟阶段，l同时合并脊柱裂。
3.脑积水11由于大脑导水管不通，l脑脊液回流受阻，l大量脑脊液(500～31000ml)蓄积于脑室内外，l致颅内压升高，l脑室扩张、i颅腔体积增大，l颅缝变宽，l囟门增大，l常伴有脊柱裂、i足内翻等畸形。
4.联体儿系单卵双胎所特有的畸形，l极少见。受精卵在受精13日后分裂，l此时原始胚胎已形成，l机体不能完全分裂成两部分，l多数性别相同。分为两类：i
(1)相等联体儿：i两个胎儿共有一个头部、i一个胸腔、i一个腹腔等。
(2)不等联体儿：i发育差的内细胞块被包人正常发育的胚胎内，l也称为寄生胎。
【诊断与鉴别诊断】
通过详尽的病史(如是否有家族遗传性疾病史、i不良孕产史、i孕早期病毒感染史、i特殊服药史，l放射线、i毒物接触史等)、i详细的产科检查并结合B型超声及检验诊断，l尽量使胎儿先天畸形能得到早期诊断，l避免出生严重畸形儿。
无脑儿应注意与面先露、i小头畸形、i脑脊膜膨出相鉴别。
二、i检验诊断
神经管缺陷(NTDs)是由综合因素所致，l应定期进行产前检查，l使胎儿先天畸形得到早期诊断，l避免出生严重畸形儿，l实验室检查尤其是孕妇血清标志物联合筛查起着重要作用。
【一般检验项目】
1.血糖测定
(1)检测方法、i标本及参考范围参见本章第一节。
(2)临床诊断意义和评价：i孕早期的糖尿病酮症酸中毒有胎儿致畸作用，l血糖过高、i有血管病变的糖尿病等均可使胎儿畸形率增加。通过血糖测定有助于孕妇合并糖尿病的诊断，l以除外可能的高血糖致胎儿畸形作用。
2.病毒性肝炎筛查妊娠早期患病毒性肝炎，l胎儿畸形发病率可增高约2倍。近年来研究表明病毒性肝炎与21-三体综合征的发病也有一定相关。临床主要可通过特异的血清学指标以筛查病毒性肝炎，l用于排除可能的胎儿致畸因素。
3.TORCH检测
(1)检测方法、i标本及参考范围等参见本篇第一章中产前常规检查相关内容。
(2)临床诊断意义和评价：iTORCH病原体感染是胎儿致畸的一个重要因素。当孕妇感染人巨细胞病毒后，l严重者可致胎盘功能低下而造成死胎、i流产；HSV宫内感染极少发生先天畸形儿；风疹病毒感染越早，l胎儿发生畸形率越高、i越严重。通过检测相应TORCH病原体的IgG和IgM抗体有助于TORCH感染的判定，l从而确定或除外可能的因TORCH引起的胎儿致畸。
4.微量元素铁(Fe)、i锌(zn)、i铜(cu)等检测
(1)检测方法、i标本及参考范围参见本章第一节。
(2)临床诊断意义和评价：i微量元素在维持正常妊娠巾具有保护胎儿生长发育营养及免疫保护作用，l微量元素缺乏可对胎儿生长发育造成一定的影响乃至致畸。如近年来有研究证明，l孕妇妊娠早期铜锌缺乏可致严重的胎儿畸形。
5.孕妇及丈夫外周血染色体核型分析
(1)检测方法：i外周血淋巴细胞培养、i荧光原位杂交(fluorescence1in1situ1hybridization，lFISH)。
(2)标本：i新鲜肝素抗凝血液。
(3)参考值：i正常男性核型为46，lXY，l正常女性核型为46.XX.
(4)临床诊断意义及评价：i染色体异常往往是胎儿先天畸形的重要遗传因素，l夫妇任何一方为染色体异常(如染色体平衡易位或倒位携带者)，l下一代出生染色体异常儿的发病率可高达5％～10％。有反复流产史和生过畸形儿的夫妇，l需行外周血染色体检查以排除染色体异常。
【特殊检验项目】
1.甲胎蛋白(α-fetoproteln，lAFP)
(1)检测方法：i目前常用放射免疫分析法、i化学发光免疫酶联测定法(IEMA)、i时间分辨荧光免疫法等。
(2)标本：i血清或羊水(羊水上清液稀释100倍后按血清AFP方法测定)。
(3)参考范围
1)正常成人血清<20ng／ml。
2)正常妊娠孕妇血清AFP主要来源于羊水，l在孕14～30周逐渐升高。
3)正常妊娠羊水中AFP在孕15周时最高，l可达40000ng／ml，l孕20～22周逐步下降，l23周后稳定下降，l32周后降至251000ng／ml并一直维持此水平至足月。
(4)临床诊断意义及评价：i
1)在开放性神经管缺损时，lAFP从胎儿体内大量漏出，l羊水及孕妇血清中的AFP浓度显著升高，l可高于正常10倍以上.
2)羊水AFP测定是目前诊断神经管缺陷的常规方法，l但属非特异性的检查。胎儿其他畸形如先天性肾脏疾病、i食道闭锁、i脑积水、i骶尾畸胎瘤，l染色体异常等羊水AFP可升高。糖尿病，l先兆子痫等引起的胎盘功能不足、i流产、i胎死宫内等，l羊水AFP也可升高。羊水AFP偏低可见于21-三体综合征，l需结合染色体检查进一步确诊。
3)AFP除用羊水检测外亦可用孕妇血筛查，l进行筛查的最佳时间为孕16～18周，l诊断开放性神经管畸形的准确率可达90％以上。目前孕妇血NTDs筛查血清AFP值多用中位数
的倍数(multiple1of1the1unaffected1population1median，lM0M)来判断，l通常以2.0M0M或2.5M0M定为筛查阳性或阴性的分界值，l以2.0M0M为分界，l约有5％筛查对象的筛查结果为阳性；若以2.5M0M为分界，l阳性率就降为4％左右。
4)对于闭合性神经管缺损，l由于孕妇血清AFP水平通常不升高，l故没有应用意义。
(5)方法学评价及问题：i
1)AFP的浓度在孕24周以后个体差异明显增加，l在NTDs筛查时，l孕15～20周测得的AFP值更有意义。
2)由于胎儿血中AFP含量比羊水中含量高150～200倍，l故若穿刺伤及胎儿及胎盘，l羊水中AFP可出现假性升高。
2羊水乙酰胆碱酯酶(acetylcholinesterase，lAchE)测定Ache是一种神经性酶，l可以反映胎儿神经系统成熟度。胎儿脑脊液中AchE浓度很高，l血中AchE浓度很低。当胎儿患开放神经管缺陷时，l脑脊液中的AchE大量渗透到羊水中。羊水中的胆碱酯酶(cholinesterase，lChE)依其对乙酰胆碱的亲和力不同，l分为乙酰胆碱酯酶(又名真性胆碱酯酶，lAchE)和假性胆碱酯酶(pseudocholinesterase，lPchE)两种。
(1)检测方法：i聚丙烯酰胺凝胶(polyacrylamide1gel，lPAGE)电泳。
先经pH8.1电泳将PchE和AchE分开，l再根据酶学反应原理，l与ChE底物乙酰硫代胆碱和指示剂共同温育，lChE分解底物产生的硫代胆碱与铜离子反应形成复台物，l在酶区出现白色沉淀线。正常羊水电泳后可见一条慢速的PchE区带，l快速的AchE区带极微。开放神经管缺陷羊水可见明显的快泳的AchE区带，l而同时加人AchE特异抑制剂的样品电泳后，l可见此AchE区带消失。
(2)标本：i羊水。
(3)临床诊断意义及评价：i羊水中AchE增加与胎儿开放性神经管畸形高度相关，l特别适用于神经管畸形可疑症的确诊。此法对于闭合性神经管缺陷的诊断意义不大。
(4)方法学评价及问题：i
1)由于妊娠早期和超过25孕周的羊水中AchE浓度非常低，l不容易与PchE区分，l容易出现假阴性结果，l导致检测结果不可靠，l因此测定羊水中AchE的理想时间是15～25孕周。
2)主要适用于羊水AFP≥210M0M或孕妇血清AFP≥2.5M0M时或曾有NTDs妊娠史者，lB超检查怀疑NTDs、i腹壁裂和脐疝者，l妊娠期服用能致神经管畸形药物如丙戊酸钠或其他抗癫痫药物等孕妇的筛查。
3)Ache定性电泳时一定要做阳性与阴性对照，l以保证结果判断准确。凝胶电泳分析对无脑畸形和开放性脊柱裂的筛诊阳性率可达到99.5％，l但胎儿患其他严重先天畸形时羊水AchE也可阳性。因此AchE检测结果必须结合其他检查综合考虑，l决定是否终止妊娠。
3.雌三醇(estriol，lE3)
(1)检测方法、i标本及参考范围参见本章第一节。
(2)临床诊断意义和评价：i胎儿畸形如无脑儿的垂体及肾上腺发育不良等，l可以导致孕妇尿E3值呈低值，l仅为正常的10％或更低。
4.妊娠相关血浆蛋白A(pregnancy1associated1plasma1pro-tein-A1,1APP-A)
(1)检测方法、i标本、i孕期变化特点等参见本篇第一章第
三节。
(2)临床诊断意义及评价：i
1)在21-三体综合征、i胎儿畸形时，l孕妇血清PAPP-A含量低于相应孕周正常妊娠组，l但有报道说，l孕14周后21三体妊娠和正常妊娠PAPP-A值元明显区别。因此建议PAPP-A的最佳筛查时间是妊娠早期(10～14周以前)，lPAPP-A<0.5中位倍数(M0M)应作产前诊断。
2)其他胎儿畸形：iPAPP-A<0.5M0M可见于羊水过多、i死胎、i腹水、i双肾积水等，lPAPP1A>2.5M0M可见于唇裂、i尿道下裂等。
(3)方法学评价及问题：i由于孕妇体重、i孕周、i种族、i地域及实验室的差别，lPAPP1A参考值之间可存在差异。临床最好以B超检查确定孕龄，l根据孕妇的相关数值进行纠正。
5.羊水细胞遗传学或分子遗传学检查对羊水和脐血中的胎儿细胞进行基因病检测、i染色体核型分析或荧光原位杂交等可以对多种遗传疾病做出产前诊断，l从而有助于胎儿先天畸形的筛查。
【联合筛查检验项目】
孕妇血清AFP、iβ-hCG、iPAPP-A联合筛查+胎儿颈背透明层厚度(NT)：i
1.具体检测方法、i标本、i方法学评价等参见本篇第一章第三节相关内容。
2临床诊断意义及评价11联合筛查孕妇血清AFP、iβ-hCG、iPAPP-A+NT是一种简便有效的产前诊断方法，l在胎儿的先天畸形筛查中也有重要价值。筛查高风险者，l其胎儿患先天畸形和神经管畸形的风险度高，l需进一步检查以明确。
【应用建议】
1.羊水AFP测定是目前诊断神经管缺陷的常规方法，l也可采用孕妇血筛查，l其诊断开放性神经管畸形的准确率较高，l但对于闭合性神经管缺损没有应用意义。
2.孕妇血清学指标(AFP、iβ-hCG、iPAPP-A)的联合筛查结合B型超声胎儿颈背透明层厚度(NT)检查，l也是一种简便有效的胎儿先天畸形筛查的产前筛查方法。
3.1NTDs病因多样，l一些检验诊断项目如孕妇血糖、i病毒性肝炎筛查、iTORCH、i微量元素、i染色体核型分析等检查可有助于确定或排除可能的胎儿致畸因素。