华法林钠

【适应证】

预防和治疗血栓栓塞性疾病,l可接替肝素,l仅用于需长期持续抗凝者。

【药理】

(1)药效学:i本品为间接作用的双香豆素类抗凝剂,l抑制凝血因子Ⅱ、iⅦ、iⅨ、iⅩ,l以及蛋白S和C的活性。上述四种维生素K依赖性凝血因子氨基端谷氨酸需经羧基化酶作用,l转为γ-羧基谷氨酸,l才有凝血活性,l而华法林钠的作用是抑制羧基化酶,l故致上述凝血因子不具活性,l发挥抗凝作用。本品同时能诱导肝脏产生维生素K依赖性凝血因子的前体物质,l具有抗凝和抗血小板聚集作用。本品作为口服抗凝药在防治深静脉血栓形成、i房颤及换瓣患者继发的血栓栓塞并发症和心肌梗死后的二级预防,l都已广泛应用,l有确切的疗效,l但仍存在并发出血的风险。

(2)药动学:i口服后经胃肠道吸收迅速而完全。吸收后迅速与血浆白蛋白高度结合,l结合率为98.11%~99.56%。服药后12~18小时起效,l36~48小时达抗凝高峰,l作用持续3~5日,lt1/2β为44~60小时。经肝代谢,l肝细胞微粒体酶能使之羟基化,l成为无活性的化合物,l经肾由尿排出。

【不良反应】

(1)与口服抗凝药一致,l过量易致出血。早期可有瘀斑、i紫癜、i牙龈出血、i鼻衄、i伤口出血经久不愈、i月经过多等。出血可发生在任何部位,l特别是泌尿和消化道。肠壁血肿可致亚急性肠梗阻,l也可见硬膜下和颅内血肿。任何穿刺均可引起血肿,l严重时局部压迫症状明显。

(2)不常见的不良反应有恶心、i呕吐、i腹泻、i瘙痒性皮疹、i过敏反应和皮肤坏死。大量口服甚至有双侧乳房坏死、i微血管病或溶血性贫血以及大范围皮肤坏疽等报道。

【禁忌证】

有出血倾向、i严重肝肾疾病、i活动性消化性溃疡、i各种原因的维生素K缺乏症和脑脊髓、i眼科手术及孕妇等。

【注意事项】

(1)本品易通过胎盘致畸胎及中枢神经系统异常。妊娠早期接受本品,l可致“胎儿华法林综合征”。

(2)少量华法林可由乳腺分泌进入乳汁。哺乳期妇女每日服5~10mg,l血药浓度一般为0.48~1.8μg/ml,l乳汁及婴儿血浆中药浓度极低,l对婴儿无影响。

(3)老年人用量适当减少。

(4)本品为一种治疗窗很窄的药物,l剂量必须个体化,l剂量的精确对取得疗效和降低不良反应十分重要。治疗期间宜定期以凝血酶原时间检查抗凝靶值,l并严密观察口腔黏膜、i鼻腔、i皮下出血,l减少不必要的手术操作,l避免过度劳累和易致损伤的活动。

(5)疗程中应随访检查凝血酶原时间、i大便潜血及尿隐血等。

【药物相互作用】

(1)与本品合用能增强抗凝作用的药物有:i①与血浆蛋白的亲和力比本品强的药物,l竞争血浆蛋白使游离的华法林增多,l如阿司匹林、i保泰松、i羟基保泰松、i甲芬那酸、i水合氯醛、i氯贝丁酯、i磺胺类药、i丙磺舒等;②抑制肝微粒体酶的药物,l使本品代谢降低而增效,l如氯霉素、i别嘌醇、i单胺氧化酶抑制药、i甲硝唑、i西咪替丁等;③减少维生素K的吸收和影响凝血酶原合成的药物,l如各种广谱抗生素、i长期服用液状石蜡或考来烯胺等;④能促使本品与受体结合的药物。如奎尼丁、i甲状腺素、i同化激素、i苯乙双胍;⑤干扰血小板功能,l促使抗凝作用更明显的药物,l如大剂量阿司匹林、i水杨酸类、i前列腺素合成酶抑制药、i氯丙嗪、i苯海拉明等;⑥其他增强抗凝作用的药物丙硫氧嘧啶、i二氮嗪(diazoxide)、i丙吡胺(disopyra-mide)、i口服降糖药、i磺吡酮(抗痛风药)等,l机制尚不明确;⑦肾上腺皮质激素和苯妥英钠既可增加,l也可减弱抗凝的作用,l有导致胃肠道出血的危险,l一般不合用;⑧不能与链激酶、i尿激酶合用,l否则易导致危重出血。

(2)与本品合用能减弱抗凝作用的药物:i①抑制口服抗凝药的吸收,l包括制酸药、i轻泻药、i灰黄霉素、i利福平、i格鲁米特、i甲丙氨酯等;②维生素K、i口服避孕药和雌激素等,l竞争有关酶蛋白,l促进因子Ⅱ、iⅦ、iⅨ、iⅩ的合成。

【给药说明】

(1)剂量应严格个体化,l用药次日起即应根据凝血酶原时间(PT)调整剂量至维持量,l使国际标准比值(INR)控制在2左右,l由于本药起效较慢,l故宜同时应用肝素48~72小时。

(2)服药最初1~2日的凝血酶原活性,l主要反映短寿命凝血因子Ⅶ的消失程度,l这时的抗凝作用不稳定。约3日后,l因子Ⅱ、iⅨ、iⅩ均耗尽,l才能充分显示抗凝效应。凝血酶原时间也更确切反映维生素K依赖性凝血因子的减少程度,l可据此以确定维持量。必要时以1mg为阶梯调整剂量。

(3)体重低于50kg患者、i老年患者或肝功能不全患者需降低初始剂量,lINR宜控制在1.6~1.8。

【用法与用量】

口服:i第一日3~4.5mg,l次日起用维持量,l一日2~8mg。

(1)成人常用量:i一日2~8mg。

(2)小儿常用量:i应按个体所需确定。

【制剂与规格】

华法林钠片:i(1)2.5mg(2)3mg;(3)5mg。