顺铂(顺氯氨铂)

【适应证】

本品对膀胱癌、i卵巢癌、i睾丸癌有较好的疗效,l对乳腺癌、i宫颈癌、i子宫内膜癌、i肾上腺皮质癌、i胃癌、i肺癌、i前列腺癌、i头颈部鳞癌以及儿童的神经母细胞瘤、i骨肉瘤、i卵巢生殖细胞瘤均有一定疗效。本品与放射治疗联合应用时,l有增敏作用。

【药理】

(1)药效学:i顺铂分子中的中心铂原子对其抗肿瘤作用具有重要意义,l只有顺式有效,l反式则无效。本品的作用与双功能烷化剂类似,l可能与DNA有交叉联结而干扰其功能,l在投入后持续数日之久;对RNA的影响较小。由于瘤细胞比正常细胞的增殖和合成DNA更为迅速,l瘤细胞对本品的细胞毒作用就更为敏感。

本品是细胞周期非特异性药,l可能对宿主的免疫系统有刺激作用。

(2)药动学:i顺铂仅能由静脉、i动脉或腔内给药。给药后迅速吸收,l分布于全身各组织:i肾、i肝、i卵巢、i子宫、i皮肤、i骨等含量较多,l脾、i胰、i肠、i心、i肌肉、i脑中较少,l瘤组织无选择性分布。大部分和血浆蛋白结合,l代谢呈双相性:it1/2α为25~49分钟,l表示游离铂的血浆清除率;t1/2β为58~73小时,l表示结合铂的排泄率。药物自体内消除缓慢,l5日内尿中回收铂为给药量的27%~54%,l胆道也可排除顺铂与其降解产物,l但量较少。腹腔给药时腹腔器官的药物浓度较静脉给药时高2.5~8倍,l对治疗卵巢癌有利。

【不良反应】

(1)肾脏毒性:i一次注射顺铂50mg/m2,l约有25%~30%病人出现氮质血症,l较大剂量与连续用药,l则可产生严重而持久的肾脏毒性,l表现为血中尿素氮、i肌酐升高,l肌酐清除率可由112ml/min降至63ml/min。原有肾功能不全或曾接受过对肾脏有毒性的抗生素(如链霉素、i卡那霉素、i庆大霉素等)的病人,l使用本品后肾脏受损程度更为严重,l主要损害在肾小管,l使细胞空泡化、i上皮脱落、i管腔扩张、i出现透明管型,l肾小球的病变较轻。在一般剂量下,l肾小管的损伤是可逆的,l但剂量过大或用药过频,l可因蓄积中毒而产生肾功能衰竭,l甚至死亡。

为了防止肾脏毒性,l在用药前后,l目前广泛采用大量输液的水化疗法,l以降低顺铂血浆浓度,l增加其肾脏清除率;并加用甘露醇和呋塞米,l以加速肾脏的排泄功能,l减少顺铂在肾小管中的积聚。据研究,l甘露醇除利尿作用外,l还能显著地降低顺铂对小鼠的急性毒性,l而呋塞米则无此效应。

在采用大量输液的过程中,l要密切观察液体超负荷的症状,l并及时处理。在治疗中经常检测血清电解质、i镁、i尿素氮和肌酐。在每一周期开始前,l检测血清肌酐清除率,l观察肾功能是否正常。

(2)消化道毒性:i包括恶心、i呕吐、i食欲减低和腹泻等,l恶心、i呕吐的发生率为17%~100%,l反应常在给药后1~6小时内发生,l最长不超过24~48小时。目前多采用大剂量甲氧氯普胺(1~2mg/kg),l并加用氯丙嗪、i地塞米松或苯海拉明等,l可获得较好止吐的效果。

(3)骨髓抑制:i表现为白细胞和(或)血小板的减少,l一般与用药剂量有关,l疗程剂量在按体重2.5mg/kg以下,l发生率为10%~20%,l剂量在3mg/kg以上,l发生率为40%左右。骨髓抑制一般在3周左右达高峰,l4~6周恢复。对骨髓抑制病例,l可按常规处理。

(4)过敏样反应:i少见,l在给药后数分钟内发生,l表现为脸面水肿、i喘鸣、i心动过速等。应迅速给予抗组胺药、i肾上腺皮质激素或肾上腺素等。

(5)耳毒性:i可出现耳鸣和高频听力减低,l多为可逆性,l不须特殊处理。

(6)神经毒性:i多见于总量超过300mg/m3的患者,l周围神经损伤多见,l表现为肌痛、i上下肢感觉异常等;亦可出现癫痫、i球后视神经炎和运动失调等。

【禁忌证】

肾功能严重损害患者、i孕妇和对本品过敏者禁用。

【注意事项】

(1)对既往有肾病史或中耳炎史者慎用。

(2)在治疗中,l出现下列症状之一者停用:i①周围白细胞低于31500/mm3或血小板低于8万/mm3;②用药后持续性严重呕吐;③早期肾脏毒性的表现,l如血清肌酐大于2mg/100ml或尿素氮大于20mg/100ml;或尿镜检在高倍视野中有白细胞10个、i红细胞5个或管型5个。

(3)在治疗过程中应注意检查:i①听力测验与神经功能检查;②血液尿素氮(BUN)、i肌酐清除率与血清肌酐;③血细胞比容、i血小板计数、i白细胞总数与分类、i血清氨基转移酶、i转肽酶、i胆红素与尿酸。

【药物相互作用】

(1)与秋水仙碱、i丙磺舒或磺砒酮(sulfinpyrazone)合用时,l由于顺铂可能提高血液中尿酸的水平,l必须调节其剂量,l以控制高尿酸血症与痛风。

(2)抗组胺药、i吩噻嗪类药或噻吨类药(thiox-anthene)与顺铂合用.可能掩盖耳毒性的症状,l如耳鸣、i眩晕等。

(3)顺铂诱发的。肾功能损害可导致博来霉素(甚至小剂量)的毒性反应;由于此二药常合并应用,l尤应注意。

(4)与各种骨髓抑制剂或放射治疗同用,l可增加毒性作用,l用量应减少。

【用法与用量】

临用前用氯化钠注射液溶解。成人静脉注射或静脉滴注,l一次按体表面积20mg/m2,l连用5日。间隔3~4周可重复用药,l亦可80~100mg/m2,l一周期1次或动脉注射。防止肾脏毒性的水化,l利尿等措施见[不良反应]节。

【制剂与规格】

注射用顺铂:i(1)10mg;(2)20mg;(3)50mg。