【适应证】

适用于治疗急性淋巴细胞性白血病(简称急淋)、i急性粒细胞性白血病、i急性单核细胞性白血病、i慢性淋巴细胞性白血病、i霍奇金病及非霍奇金病淋巴瘤、i黑色素瘤等。本品对上述各种瘤细胞的增殖有抑制作用，l其中对儿童急淋的诱导缓解期疗效最好，l有时对部分常用化疗药物缓解后复发的患者也可能有效，l但单独应用时缓解期较短，l而且容易产生耐药性，l故多与其他化疗药物组成联合方案应用，l以提高疗效。

【药理】

(1)药效学：i本品为取自大肠杆菌的酶制剂类抗肿瘤药物，l能将血清中的门冬酰胺水解为门冬氨酸和氨，l而门冬酰胺是细胞合成蛋白质及增殖生长所必需的氨基酸。正常细胞有自身合成门冬酰胺的功能，l而急性白血病等肿瘤细胞则无此功能，l因而当用本品使门冬酰胺急剧缺失时，l肿瘤细胞因既不能从血中取得足够门冬酰胺，l亦不能自身合成，l使其蛋白质合成受障碍，l增殖受抑制，l细胞大量破坏而不能生长、i存活。本品亦能干扰细胞DNA、iRNA的合成，l可能作用于细胞G1增殖周期中，l为抑制该期细胞分裂的细胞周期特异性药。

(2)药动学：i本品经肌肉或静脉途径吸收，l血浆蛋白结合率约仅30％，l吸收后能在淋巴液中测出，l但在脑脊液中的浓度很低。注射本品后，l血中门冬酰胺浓度几乎立即下降到不能测出的水平，l说明本品进入体内后，l很快就开始作用。经肌内注射的血浆t1/2为39～49小时，l静脉注射的血浆t1/2为8～30小时。肌内注射后的达峰时间为12～24小时，l但停用本品后的23～331日，l血浆中还可以测出门冬酰胺，l本品排泄似呈双相性，l仅有微量呈现于尿中。

【不良反应】

成人似较儿童多见。

(1)较常见的有：i①过敏反应，l主要表现为突然发生的呼吸困难、i关节肿痛、i皮疹、i皮肤瘙痒、i面部水肿，l严重者可发生呼吸窘迫、i休克甚至致死。在用肌内注射给药的晚期儿童白血病，l虽其轻度过敏反应的发生率较高，l但有报告认为其严重过敏反应的发生率较静脉注射给药为低。过敏反应一般在多次反复注射者易发生，l但曾有在皮内敏感试验(简称皮试)阴性的患者发生。另在某些过敏体质者，l即使注射做皮试剂量的门冬酰胺酶时，l偶然也会产生过敏反应。②肝脏损害，l通常在开始治疗的2周内发生，l可能出现多种肝功能异常，l包括血清丙氨酸氨基转移酶[ALT(SGPT)]、i门冬氨酸氨基转移酶[AST(SGOT)]、i胆红素等升高、i血清白蛋白等降低，l曾有经肝穿刺活检证实有脂肪肝病变的病例。③胰腺炎、i胃肠道反应，l患者如感觉剧烈的上腹痛并伴有恶心、i呕吐，l应疑有急性胰腺炎，l其中暴发型胰腺炎很危重，l甚至可能致命。其他尚有恶心、i呕吐、i腹泻等。

(2)少见的有：i血糖过高、i高尿酸血症、i高热、i精神及神经毒性等。血糖过高患者有多尿、i多饮、i口渴症状，l其血浆渗透压可能升高而血酮含量正常。高血糖经停用本品，l或给适量胰岛素及补液可以减轻或消失，l但少数严重的可以致死。高尿酸血症常发生在开始治疗时，l由于大量肿瘤细胞快速破坏，l致使释放出的核酸分解的尿酸量增多，l严重的可引起尿酸性肾病、i肾功能衰竭。来自大肠杆菌的门冬酰胺酶含的内毒素可引起高热、i畏寒、i寒战，l严重的甚至可致死。精神及神经毒性表现为程度不一的嗜睡、i精神抑郁、i精神错乱、i情绪激动、i幻觉，l偶可发生帕金森综合征等。其他尚有白细胞减少、i免疫抑制、i口腔炎等。

(3)罕见的有因低纤维蛋白原血症及凝血因子减少的出血、i低脂血症、i颅内出血或血栓形成、i下肢静脉血栓及骨髓抑制等。凝血因子减少与本品抑制蛋白质合成有关。

(4)其他：i尚有血氨过高、i脱发、i血小板减低、i贫血等。

【禁忌证】

(1)对本品过敏者。

(2)有胰腺炎病史或现患胰腺炎者。

(3)现患水痘、i广泛带状疱疹等严重感染者等。

(4)由于不能排除本品有潜在的致畸胎、i致突变和致继发性癌的作用，l妊娠3个月内的孕妇避免使用。

【注意事项】

(1)来源于埃希大肠杆菌与来源于欧文菌族Erwinia1carotora的门冬酰胺酶间偶有交叉敏感发生。

(2)由于考虑到本品对婴儿的危害，l在哺乳期间接受治疗的乳母应停止哺乳。

(3)对诊断的干扰：i①甲状腺功能试验，l首次注射本品的2日内，l患者血清中的甲状腺结合球蛋白浓度可能下降，l直至最后一次注射本品后的4周内，l浓度才恢复正常；②由于门冬酰胺的分解，l血氨及尿素氮浓度可能增加；③血糖、i血尿酸及尿尿酸可能增加；④在治疗的最初3周内，l部分凝血活酶时间、i凝血酶原时间、i凝血酶时间等可能延长，l血小板计数可能增加；⑤由于本品抑制血浆蛋白的合成，l患者的血浆纤维蛋白原、i抗凝血酶、i纤维蛋白溶酶原、i血清白蛋白的浓度可能降低；⑥如有肝功能异常提示为肝毒性、i肝损害的征兆；⑦血清钙可能降低。

(4)下列情况慎用：i①糖尿病；②痛风或肾尿酸盐结石史；③肝功能不全、i感染等；④以往曾用细胞毒或放射治疗的患者。

(5)在治疗开始前及治疗期间定期随访下列检测：i周围血象、i血浆凝血因子、i血糖、i血清淀粉酶、i血尿酸、i肝功能、i肾功能、i骨髓涂片分类、i血清钙、i中枢神经系统功能等。

(6)由于本品能进一步抑制患者的免疫机制，l并增加所接种病毒的增殖能力、i毒性及不良反应，l故在接受本品治疗3个月内不宜接受活病毒疫苗接种，l另与患者密切接触者的口服脊髓灰质炎疫苗时间亦应推迟。

【药物相互作用】

(1)泼尼松或促皮质素或长春新碱与本品同用时，l会增强本品的致高血糖作用.并可能增多本品引起的神经病变及红细胞生成紊乱的危险性，l但有报告如先用前述各药后再用本品，l则毒性似较先用本品或同时用两药者为轻。

(2)由于本品可增高血尿酸的浓度，l故当与别嘌醇或秋水仙碱、i磺吡酮等抗痛风药合用时，l要调节上述抗痛风药的剂量以控制高尿酸血症及痛风。一般抗痛风药选用别嘌醇，l因该药可阻止或逆转门冬酰胺酶引起的高尿酸血症。

(3)糖尿病患者用本品时及治疗后，l均须注意调节口服降糖药或胰岛素的剂量。

(4)本品与硫唑嘌呤、i苯丁酸氮芥、i环磷酰胺、i环孢素、i巯嘌呤、i单克隆抗体CD3或放射疗法合用时，l可提高疗效，l因而应考虑减少化疗药物、i免疫抑制剂或放射疗法的剂量。

(5)本品与甲氨蝶呤同用时，l可通过抑制细胞复制的作用而阻断甲氨蝶呤的抗肿瘤作用。有研究说明如门冬酰胺酶在给甲氨蝶呤9～10日前应用或在给甲氨蝶呤后24小时内应用，l可以避免产生抑制甲氨蝶呤的抗肿瘤作用，l并可减少甲氨蝶呤对胃肠道和血液系统的不良反应。

【给药说明】

(1)患者必须住院，l在对肿瘤化疗有经验的医生指导下治疗，l每次注射前须备有抗过敏反应的药物(包括肾上腺素、i抗组胺药物、i静脉用的类固醇药物如地塞米松等)，l及抢救器械。

(2)凡首次采用本品或已用过本品但已停药一周或一周以上的患者，l在注射本品前须做皮试。皮试的药液可按下列方法制备：i加5ml的灭菌注射用水或氯化钠注射液入小瓶内摇动，l使小瓶内101000国际单位(IU)的门冬酰胺酶溶解，l抽取0.1ml(每lml含21000IU)，l注入另一含9.9ml稀释液的小瓶内，l制成浓度约为每1ml含20U的皮试药液。用0.1ml皮试液(约为2.0IU)做皮试，l至少观察1小时，l如有红斑或风团即为皮试阳性反应。患者必须皮试阴性才能接受本品治疗。

(3)应大量补充液体，l碱化尿液，l口服别嘌醇，l以预防白血病或淋巴瘤患者发生高尿酸血症和尿酸性肾病。

(4)由于使用本品后会很快产生抗药性，l故本品不宜用作急淋等患者缓解后的维持治疗方案。

(5)本品可经静脉滴注、i静脉注射或肌内注射给药。

1)静脉注射前必须用灭菌注射用水或氯化钠注射液加以稀释，l每101000U的小瓶稀释液量为5ml。静脉注射给药时，l本品应经正在输注的氯化钠或葡萄糖注射液的侧管注入，l静脉注射的时间不得短于半小时。

2)静脉滴注法给药，l本品要先用等渗液如氯化钠或5％葡萄糖注射液稀释，l然后加入氯化钠或5％葡萄糖注射液中滴入。

3)肌内注射，l先要在含本品101000U的小瓶内加入2ml氯化钠注射液加以稀释，l每一个注射部位每一次的注射量不应超过2ml。

不论经静脉或肌内注射，l稀释液一定要澄清才能使用，l且要在稀释后8小时内应用。

【用法与用量】

根据不同病种，l不同的治疗方案，l本品的用量有较大差异。以急淋的诱导缓解方案为例：i剂量可根据体表面积计，l一日剂量500U/m2，l或11000U/m2，l最高可达21000U/m2；以10～20日为1个疗程。

【制剂与规格】

注射用门冬酰胺酶：i101000U。