【适应证】

用于治疗费城染色体阳性的慢性髓细胞白血病慢性期、i急变期、i加速期、i或者α-干扰素治疗无效的慢性期患者；适于治疗C-Kit(CD117)阳性不能手术切除的和/或转移性恶性胃肠道间质肿瘤(GIST)。

【药理】

(1)药效学：i本品是一种酪氨酸蛋白激酶抑制剂，l抑制Bcr-Abl酪氨酸激酶，l该酶是在慢性髓细胞白血病患者中由于费城染色体异常所产生的一种异常酪氨酸激酶。本品抑制Bcr-Abl阳性细胞系和费城染色体阳性的慢性髓细胞白血病病人的新鲜白血病细胞增殖和诱导其凋亡。

本品也是血小板源性生长因子(PDGF)和干细胞因子(SCF)、ic-kit的酪氨酸激酶抑制剂，l并且抑制PDGF和SCF介导的细胞事件。体外试验证实本品能抑制表达c-kit突变的胃肠道间质肿瘤细胞增殖和诱导其凋亡。

(2)药动学：i本品口服给药后吸收良好，l给药后2～4小时内达到最大血药浓度。平均绝对生物利用度是98％。健康志愿者在口服给药后，l本品和它的主要的活性代谢产物N-脱甲基衍生物的清除半衰期分别为18小时和40小时。在口服给药25～11000mg剂量范围，l随剂量递增，l本品的平均AUC相应地增加。反复给药，l本品的药代动力学没有明显的改变。体外试验，l本品的血浆蛋白结合率约95％，l主要与白蛋白和α1-酸性糖蛋白结合。

CYP3A4是本品代谢的主要酶，l其他的细胞色素P450酶如CYP1A2、iCYP2D6、iCYP2C9和CYP2C19在代谢中发挥的作用较小。循环中主要的活性代谢物(N-脱甲基哌嗪衍生物)主要由CYP3A4代谢酶产生。该活性代谢产物的AUC是本品AUC的15％。

本品主要以代谢产物的形式通过粪便清除。7天内大约清除剂量的81％，l68％以粪便的形式，l13％通过尿液排除。本品和它的代谢产物很少通过肾排泄。

通常，l对于体重为50kg，l50岁男性本品的清除率为8L/h，l体重为100kg，l50岁男性本品的清除率为14L/h。个体间的清除率上有40％的差异，l因此需要密切监测治疗相关的毒性。

【不良反应】

(1)很常见(＞1/10)：i中性粒细胞减少症、i血小板减少症、i贫血、i头痛、i恶心、i呕吐、i腹泻、i消化不良、i眼眶周围水肿、i皮炎/湿疹/皮疹、i肌肉痉挛和抽筋、i骨骼肌疼痛、i关节肿胀、i液体潴留和水肿。

(2)常见(＞1/100，l≤1/10)：i中性粒细胞缺乏性发热、i全血细胞减少症、i食欲减退、i头晕、i味觉异常、i感觉异常、i失眠、i结膜炎、i流泪增加、i胸腔积液、i鼻出血、i腹部疼痛、i腹胀、i肠胃胀气、i便秘、i口唇干燥、i面部水肿、i眼睑水肿、i瘙痒症、i红斑、i皮肤干燥、i秃头症、i盗汗、i发热、i疲劳、i虚弱、i寒战、i体重增加。

(3)罕见(＞1/11000，l≤1/100)：i败血症、i肺炎、i单纯疱疹、i带状疱疹、i上呼吸道感染、i脱水、i高尿酸血症、i低钾血症、i高钾血症、i低钠血症、i食欲增加、i抑郁、i出血性脑卒中、i昏厥、i外周神经病、i感觉减退、i嗜睡、i偏头痛、i眼睛刺激、i视觉模糊、i结膜出血、i眼睛干燥、i眼眶水肿、i眩晕、i心力衰竭、i肺水肿、i心动过速、i血肿、i高血压、i低血压、i面色潮红、i外周冰冷、i呼吸困难、i咳嗽、i胃肠道出血、i黑便、i腹水、i胃溃疡、i胃炎、i胃-食管反流、i口唇溃疡、i黄疸、i肝脏酶学升高、i高胆红素血症、i淤点、i出汗增加、i风疹、i甲真菌病、i光过敏反应、i紫癜、i血管水肿、i坐骨神经疼痛、i肾脏功能衰竭、i男子女性型乳房、i乳房增大、i阴囊水肿、i感觉不适、i出血、i血清碱性磷酸酶增高、i血肌酐增高、i体重下降。

【禁忌证】

对本品或其辅料成分过敏的患者禁用。

【注意事项】

(1)还不清楚本品或其代谢物是否在人乳中分泌。服药期间建议不要哺乳。育龄妇女建议避孕，l对怀孕妇女，l没有充足的、i质量控制良好的临床研究。如怀孕妇女中使用本品应评价其对胎儿的潜在风险。

(2)还没有确定本品对儿童患者疗效和安全性。

(3)年龄超过65岁与年轻的患者相比，l除了水肿的发生率较高外在安全性方面没有差别。本品在年轻和年老的患者中的疗效相似。

(4)水潴留和水肿：i本品可引起水肿，l偶为严重的水潴留，l应监测患者水潴留的症状和体征。仔细检查意外的体重增加并给予合适的治疗。水肿的发生与剂量和CML患者年龄有关。新诊断的CML患者服用本品严重水肿的发生率0.9％，l而服药的其他成人患者发生率2％～5％。另外，l在服药的其他成年CML患者中严重的水潴留(如胸腔积液、i心包积液、i肺水肿、i腹水)发生率2％～8％。已经有药品上市后出现包括脑水肿死亡、i颅内压增高、i视神经乳头水肿反应的报道。服用本品治疗GIST，l严重水肿和水潴留(胸腔积液、i肺水肿、i腹水)发生率为1％～6％。

(5)胃肠刺激症状：i本品有时引起胃肠刺激，l服药时饮水或进食能减少此症状。

(6)出血：i在新诊断的CML的临床试验中有0.7％的患者有3/4度的出血，lGIST患者中7/147例发生出血，l4例发生在600mg剂量组，l3例发生在400mg剂量组。胃肠出血3例，l肿瘤内出血3例，l胃肠合并肿瘤内出血1例。

(7)血液学毒性：i本品治疗可引起贫血、i中性粒细胞减少、i血小板减少。第一个月全血细胞计数应每周一次，l第二个月应每二周一次，l随后根据临床表现定期复查(例如每2～3个月一次)。在CML中，l血细胞减少的发生率取决于疾病的分期，l并且在CML的加速期和急变期血细胞减少的发生比慢性期更常见。

(8)偶尔出现严重的肝毒性。治疗期间、i每月一次或有临床表现时检查肝功能。实验室检查发现异常应终止治疗或减量并密切监测肝功能。

(9)长期使用本品的毒性：i动物试验表明有明显的肝肾毒性和免疫抑制。肝毒性如肝酶升高、i肝细胞坏死、i胆管坏死胆管增生；肾毒性包括肾小管的灶性扩张和肾小管坏死、iBUN和肌酐升高。长期口服本品增加机会性感染的发生率。

【药物相互作用】

体外研究表明，l本品是肝微粒体酶CYP2C9、iCYP2D6、iCYP3A4/5有效的竞争性抑制剂。

增加本品血药浓度：i使用本品同时服用CYP3A4家族抑制剂(如酮康唑，l伊曲康唑，l红霉素，l克拉霉素)要谨慎。抑制细胞色素P450同工酶(CYP3A4)的物质可以减少本品代谢并增加其血药浓度。

减少本品血药浓度：iCYP3A4活性的诱导剂(如地塞米松、i苯妥英、i酰胺咪嗪、i利福平、i苯巴比妥)可以促进本品代谢和减少其血药浓度。同时服用CYP3A4诱导剂可以降低本品的作用时间。

本品可改变其他药物血药浓度：i本品分别升高辛伐它汀(CYP3A4底物)的浓度。当同时服用本品和CYP3A4底物(如环孢霉素或哌咪清)时尤其应谨慎。

本品升高CYP3A4所代谢的药物(如三唑酮苯二氮革、i二氢嘧啶钙通道阻滞剂、iHMG-CoA还原酶抑制剂等)的血药浓度。由于华法林的代谢受CYP2C9和CYP3A4影响，l因此抗凝的病人应该使用低分子量的或标准的肝素治疗。联用本品还可提高CYP2D6酶的底物浓度。

【给药说明】

应与饭和一大杯水一起口服。对于不能吞服薄膜糖衣片剂的患者，l可将药片溶于一杯水或桔汁服。

剂量超过800mg的经验有限。出现用药过量，l应将病人留观，l给予适当的支持治疗。

【用法与用量】

口服：i一日1次，l进餐时口服，l同时大量饮水。

在慢性髓细胞白血病病人慢性期和恶性胃肠道间质肿瘤，l本品的推荐剂量一日1次，l1次400mg，l加速期和急变期的剂量为一日1次，l一次600mg，l只要治疗有效就继续使用。慢性期的病人剂量递增从400～600mg；加速期和急变期的病人剂量递增从600～800mg。

【制剂与规格】

甲磺酸伊马替尼胶囊：i100mg。