维生素D及其衍生物【基】

【适应证】

①维生素D缺乏症的预防与治疗。下列情况应补充维生素D:i进食不佳或严格控制饮食、i绝对素食者,l全静脉营养病人,l体重急剧下降营养不良者,l长期不晒阳光,l母乳喂养婴儿阳光接触不足,l皮肤黝黑,l胰腺功能不全伴吸收不良综合征,l肝胆疾病(肝功能损害、i肝硬化、i阻塞性黄疸),l小肠疾病(脂性腹泻、i局限性肠炎、i长期腹泻),l胃切除后,l脂肪吸收不良,l孕妇,l哺乳期妇女。口服巴比妥盐、i考来烯胺、i考来替泊(colestipol)、i乙内酰脲类抗惊厥药、i矿物油及硫糖铝等药物,l亦应补充维生素D。②用于慢性低钙血症、i低磷血症、i佝偻病及伴有慢性肾功能不全的骨软化症、i家族性低磷血症及甲状旁腺功能低下(术后、i特发性或假性甲状旁腺功能低下)的治疗。③手足搐搦症的预防与治疗:i维生素D2、iDHT、i骨化三醇可用于治疗急、i慢性及潜在手术后手足搐搦症及特发性手足搐搦症。预防及治疗早产婴低钙搐搦。

各种病理状况时选用维生素D及其衍生物,l列举于下:i①维生素D缺乏的预防与治疗:i维生素D2、i骨化二醇、i骨化三醇。②维生素D依赖性佝偻病的治疗:i同①。③家族性低磷血症(抗维生素D佝偻病)的治疗:i骨化二醇、i骨化三醇。④低钙血症伴甲状旁腺功能低下的治疗:i骨化二醇、i骨化三醇、iDHT。⑤慢性肾功能衰竭的治疗:i骨化二醇、i骨化三醇、iDHT。⑥急性、i慢性、i潜在性手术后及特发性手足搐搦症的治疗:iDHT、i维生素D2。⑦早产婴低钙搐搦的预防及治疗:i骨化三醇。

【药理】

(1)药效学:i维生素D是具有胆骨化醇(cholecalciferol)生物活性的类固醇衍生物,l主要包括维生素D:i(ergocalciferol)与维生素D3(chole-calciferol),l维生素D的同类衍生物有骨化二醇(25-羟胆骨化醇)、i骨化三醇(1,l25-双羟骨化醇)及双氢速甾醇(dihydrotachysterol,l简称DHT)。

维生素D促进小肠黏膜刷状缘对钙的吸收及肾小管重吸收磷,l提高血钙、i血磷浓度,l协同甲状旁腺激素(PTH)、i降钙素(CT),l促进旧骨释放磷酸钙,l维持及调节血浆钙、i磷正常浓度。维生素D促使钙沉着于新骨形成部位,l使枸橼酸盐在骨中沉积,l促进骨钙化及成骨细胞功能和骨样组织成熟。维生素D摄入后,l在肝细胞微粒体中受25-羟化酶系统催化生成骨化二醇(25-OHD3),l经肾近曲小管细胞在卜羟化酶系统催化下,l生成具有生物活性的维生素D,l即骨化三醇[1-25-(OH)D3],l动物实验将小白鼠甲状旁腺切除后,l1-羟化酶活性丧失,l不能合成骨化三醇。高钙血症时,lCT分泌增多,l1-羟化酶活性受抑,l使骨化二醇转变成骨化三醇减少,l证实骨化三醇代谢受PTH和CT的调节,l磷酸盐、i钙亦能调节1-羟化酶的活性。

(2)药动学:i维生素D由小肠吸收,l维生素D3比D2吸收更迅速、i完全。维生素D2的吸收需胆盐与特殊α球蛋白结合后转运到身体其他部位,l贮蓄于肝和脂肪。维生素D3和D2的代谢、i活化,l首先通过肝脏,l其次为肾脏。骨化二醇代谢活化于肾脏,lDHT活化于肝脏,l骨化三醇不需代谢活化,l部分降解于肾脏。维生素D2、it1/2为19~48小时,l在脂肪组织内可长期贮存,l骨化二醇10~22天,l平均16天。骨化三醇口服3~6小时。作用开始时间,l维生素D212~24小时,l治疗效应需10~14天,l骨化三醇(口服)2~6小时,lDHT数小时(最长1~2周后)。血药浓度达峰时间,l骨化二醇约4小时,l骨化三醇口服约3~6小时。作用持续时间,l骨化二醇l5~20天,l肾功能衰竭时作用时间增长2~3倍;骨化三醇3~5天;DHT最长达9周,l维生素D2最长6个月,l重复剂量有累积作用。

【不良反应】

(1)短期内摄入超量或长期服用大量维生素D,l可导致严重中毒反应(如成人摄入维生素D一日20万~40万U数周或数月可致严重毒性反应)。

(2)维生素D中毒引起的高钙血症,l可引起全身性血管钙化、i肾钙质沉淀及其他软组织钙化,l而致高血压及肾功能衰竭,l上述不良反应多发生于高钙血症伴有高磷血症时。儿童可致生长停滞,l屡见于长期应用维生素D2一日11800U后。中毒剂量可因个体差异而不同,l但一日应用1万U超过数月后,l对正常人亦可致毒性反应。维生素D中毒可因肾、i心血管功能衰竭而致死。

(3)治疗中发现下列情况时需高度警惕:i便秘、i腹泻、i烦躁、i嗜睡,l持续性头痛,l食欲减退,l口内有金属昧,l恶心呕吐,l口渴,l疲乏,l无力;骨痛,l肌痛,l尿混浊,l惊厥,l高血压,l眼对光刺激敏感度增加,l心律失常,l偶有精神异常、i皮肤瘙痒、i肌痛、i严重腹痛(有时误诊为胰腺炎),l夜间多尿,l体重下降。

【注意事项】

(1)妊娠动物摄入过量维生素D可致胎仔畸形。高钙血症孕妇可伴有对维生素D敏感,l功能上又能抑制甲状旁腺活动,l以致婴儿有特殊面容、i智力低下,l及患遗传性主动脉弓缩窄。

(2)全母乳喂养婴儿易发生维生素D缺乏,l皮肤黝黑母亲婴儿尤易发生。婴儿对维生素D敏感性个体间差异大,l有些婴儿对小剂量维生素D即很敏感。

(3)对诊断的干扰:i维生素D可促使血清磷酸浓度降低,l血清钙、i胆固醇、i磷酸盐和镁的浓度可能升高,l尿液内钙和磷酸盐的浓度亦增高。

(4)下列情况应慎用:i动脉硬化、i心功能不全、i高胆固醇血症、i高磷血症(可引起钙质转移);对维生素D高度敏感及肾病用维生素D治疗时,l如患者对维生素D异常敏感,l也可产生肾脏毒性。

(5)下列情况禁用:i高钙血症、i维生素D增多症、i高磷血症伴肾性佝偻病。

(6)疗程中应注意检查:i血清尿素氮、i肌酐和肌酐清除率、i血清碱性磷酸酶、i血磷、i24小时尿钙、i尿钙与肌酐的比值、i血钙(用治疗量维生素D时应定期作监测,l维持血钙浓度2.00~2.50mmol/L左右)、i以及骨x线检查等.治疗家族性低磷血症或甲状旁腺功能低下时,l应定期检查上述指标。

【药物相互作用】

(1)含镁的制酸药与维生素D同用,l特别在慢性肾功能衰竭病人,l可引起高镁血症。

(2)巴比妥、i苯妥英钠、i抗惊厥药、i扑米酮等可降低维生素D效应(通过诱导肝细胞微粒体酶,l促进维生素D代谢而致),l因此长期服用抗惊厥药时应补给维生素D,l以防骨软化症。

(3)降钙素(calcitonin)与维生素D同用可抵消前者对高钙血症的疗效。

(4)大量钙剂或利尿药与常用量维生素D并用,l有发生高钙血症的危险。

(5)考来烯胺、i考来替泊、i矿物汕、i硫糖铝等,l均能减少小肠对维生素D的吸收。

(6)洋地黄与维生素D同用时应谨慎,l因维生素D如引起高钙血症,l容易诱发心律失常。

(7)大量的含磷药与维生素D同用,l可诱发高磷血症。

【给药说明】

(1)用以治疗低钙血症时需定期复查血钙等有关指标;除非遵医嘱,l避免同时应用钙、i磷和维生素D制剂。

(2)治疗低钙血症前,l应先控制血清磷的浓度,l

由于个体差异,l维生素D用量应依据临床反应作调整;有些婴儿对小量即很敏感,l为了防止过量导致高钙血症,l并继发高磷血症和高尿钙,l用量应慎重酌定,l血清钙和磷浓度的乘积[Ca]×[P](mg/dl)不得大于60,l血液的透析时可用碳酸铝或氢氧化铝凝胶控制血磷浓度,l疗程中磷的吸收增多,l铝制剂的用量可以酌增。

(3)治疗维生素D过量,l除停用外,l应给以低钙饮食,l大量饮水,l保持尿液酸性,l同时进行对症和支持治疗,l如高钙血症危象时需静脉注射氯化钠溶液,l增加尿钙排出,l必要时应用利尿药、i皮质激素或降钙素,l甚至作血液透析,l并应避免曝晒阳光,l直到血钙浓度降至正常时才改变治疗方案。④病人胃肠道吸收不良时,l应从胃肠道外给药。

【用法与用量】

(1)预防维生素D缺乏:i成人口服一日0.01~0.02mg(400~800U);早产儿、i双胎或人工喂养婴儿一日饮食摄入维生素D含量不足0.0025mg(100U)时,l需于出生后1~3周起一日口服维生素D0.0125~0.025mg(500~11000U),l如不能坚持口服者,l可每月或隔月注射维生素D15mg(20万U);母乳喂养婴儿一日0.01mg(400U)。

(2)维生素D缺乏:i成人口服一日0.025~0.05mg(11000~21000U),l以后减至一日0.01mg(400U);小儿一日0.025~0.1mg(11000~21000U),l以后减至一日0.01mg(400U)。

(3)维生素D依赖性佝偻病:i成人口服一日0.25~1.5mg(1万~6万U),l最高量一日12.5mg(50万U)。小儿口服一日0.075~0.25mg(31000~1万U),l最高量一日1.25mg(5万U)。

(4)骨软化症(长期应用抗惊厥药引起):i成人口服一日0.025~0.1mg(11000~41000u),l小儿一日0.025mg(11000U)。

(5)家族性低磷血症:i成人口服一日1.25~2.5mg(5万~10万U)。

(6)甲状旁腺功能减低:i成人口服一日1.25~3.75mg(5万~15万U),l小儿11.25~5mg(5万~20万U)。

(7)肾功能不全:i成人口服一日1~2.5mg(4万~10万U)。

(8)肾性骨萎缩:i成人开始剂量一日口服0.5mg(2万U),l维持量一日口服0.25~0.75mg(1万~3万U),l小儿一日口服0.1~1mg(0.4万~4万U)。

【制剂与规格】

维生素D2胶丸:i(1)0.125mg(51000U);(2)0.25mg(1万U)。

维生素D2注射液:i(1)1ml:i5mg(20万U);(2)1ml:i10mg(40万U)。

维生素D3注射液:i(1)1ml:i7.5mg(30万U);(2)1ml:i15mg(60万U)。

注释i2009国家基本药物目录仅限于D2口服常释剂型、i注射剂。