【适应证】

①类风湿关节炎。②系统性红斑狼疮。③器官移植时抗排异。④其他：i国外小样本报道来氟米特治疗韦格纳肉芽肿，l银屑病关节炎。

【药理】

(1)药效学：i本品的活性代谢产物(A771726)在体内发挥免疫抑制及抗增殖作用，l主要作用机制包括以下几方面：i①抑制嘧啶的合成途径。本品通过抑制二氢乳清酸脱氢酶的活性，l阻断嘧啶的从头合成途径，l影响DNA和RNA的合成，l使活化的淋巴细胞停滞在细胞周期的G1/S期交界处。而正常细胞可通过旁路途径获得所需的嘧啶保持正常功能。在治疗浓度下，lA771726对细胞的抑制作用是可逆的，l不会引起细胞凋亡。A771726的抑制作用解除后，l增生的细胞可以恢复正常。这种抑制作用可被外源性嘧啶所逆转；②抑制酪酸激酶的活性，l阻断细胞信号传导过程，l以及抑制T细胞的激活和增殖；③抑制NF-κB的活化及抑制NF-κB所调控的基因(如IL-1和TNF)的表达；而IL-1及TNF等对类风湿关节炎的发生及发展具有重要影响。通过A771726抑制NF-κB进而作用于TNF则是本品治疗类风湿关节炎的机制之一；④抑制B细胞增殖和抗体的产生。A771726可抑制淋巴细胞和非淋巴细胞的增殖，l如B淋巴细胞、iT淋巴细胞、i上皮细胞、i肿瘤细胞和成纤维细胞等，l其中以B细胞最为敏感，l从而减少抗体生成。⑤抑制细胞黏附分子的表达，l阻止炎性细胞的附壁和向毛细血管外的游走；⑥抑制金属蛋白酶的表达，l减少骨关节破坏。⑦抗病毒特性。A771726通过干扰病毒颗粒的组装抑制巨细胞病毒和单纯疱疹病毒-1的生长。

(2)药动学：i本品口服后在肠壁和肝脏内迅速转化为其主要活性代谢物A771726，l及许多微量代谢物。A771726主要分布在肝、i肾和皮肤组织，l脑组织中含量低。血浆蛋白结合率达99.3％，l达峰时间为(0.558±0.506)天，lt1/2为(8.79±0.77)天。本品一日20mg连服30天，lA771726血药浓度接近稳态。在临床上，l一日100mg，l连服3天的负荷量，l可以快速达到稳态浓度。使A771726半衰期较长的主要原因是药物的肠肝循环；而活性炭和考来烯胺可促进药物代谢，l使A771726的半衰期从大于1周减少到大约1天。本品口服的生物利用度达80％。高脂饮食对活性成分的血浆浓度不产生大的影响。

A771726在体内进一步代谢，l43％经。肾从尿排泄，l48％经胆汁从粪便排出。在尿中的代谢物是葡萄糖苷酸和A771726的苯胺羧酸衍生物，l在粪便的主要代谢物是A771726。以上2个代谢途径中，l最初96小时主要是经肾排泄，l以后以粪便排泄为主。

【不良反应】

治疗剂量下不良反应轻微，l且少见严重的不良反应。但不良反应随用药剂量增加而增加。A771726的血浆水平低于0.02μ9/ml时其危险性极小；在器官移植的患者，lA771726的血药浓度在60～70μg/ml时，l大部分患者耐受性良好，l因此可以此水平作为安全和有效的血药浓度，l再根据患者的病情和耐受性调整剂量。

(1)本品在国内RA患者观察到的总的不良反应发生率、i重度不良反应发生率和因不良反应的撤药率分别为16.8％、i0.7％和0.3％。

(2)胃肠反应较常见，l发生率为5.2％，l表现为恶心、i呕吐、i厌食及腹泻。

(3)一过性酶增高和白细胞下降，l可逆性脱发。

(4)国外报道：i在用本品治疗的761000多例患者中，l发生可能与药物有关的全血细胞减少16例和严重的皮疹9例，l无死亡病例。

【禁忌证】

(1)孕妇及尚未采取可靠避孕措施的育龄妇女及哺乳期妇女。(2)对本品及其代谢产物过敏者。

【注意事项】

(1)少数患者服用本品可出现一过性丙氨酸氨基转移酶(ALT)升高。ALT升高在正常值的2倍以内可继续服药；ALT升高在正常值的2～3倍，l减半量服药，l继续观察；ALT升高超过正常值的3倍应停药观察。转氨酶恢复正常后可继续用药，l同时加用保肝治疗及随访，l多数患者肝酶不会再次升高。基于以上情况，l接受本品治疗的患者，l在用药前及用药期间前3个月内应每2～4周检查一次肝功能，l如无不良反应则可延长复查时间。

(2)少数患者在服药期间出现白细胞下降，l如白细胞不低于3.0×109/L，l可继续服药观察；白细胞在(2.0～3.0)×109/L，l减半量观察；白细胞低于2.0×109/L应停止治疗。因此，l接受本品治疗者在治疗前及治疗期间的前3个月内应定期复查血常规。

(3)动物实验发现本品有致畸作用，l绝经前妇女在服药期间应避免妊娠，l做好避孕措施。由于本品有较长的半衰期，l其潜在的致畸作用可能在停药后继续存在，l因此年轻妇女服药时更应注意。目前尚无足够临床资料证实男性服用本品与胎儿畸形的相关性。

(4)肾功能受损者用药后总的A771726浓度无变化，l但在单一剂量试验中，lA771726的浓度可增加一倍。因此对肾功不全者需要监测药物不良反应及调整药物剂量。

(5)吸烟可增加A771726的清除率，l但不影响

临床疗效。

(6)下列情况应慎用：i①严重肝损害和乙型肝炎或丙型肝炎血清学指标阳性的患者；②免疫缺陷、i未控制的感染、i活动性胃肠道疾病、i肾功能不全及骨髓发育不良的患者；③用药期间有生育计划的男性应考虑中断治疗，l同时服考来烯胺。

(7)如果剂量过大或出现毒性时，l可给予考来烯胺或活性炭快速降低A771726浓度。

【药物相互作用】

(1)国外报道，l本品与甲氨蝶呤联合应用治疗RA，l疗效明显高于单用甲氨蝶呤，l但不良反应率也略高于单独用药组。转氨酶升高为主要不良反应。

(2)国内对单用强的松而病情仍活动的系统性红斑狼疮患者并用本品，l部分患者病情获得改善并可减少泼尼松用量。少数患者出现恶心、i呕吐和腹泻，l经使用吗叮啉处理可缓解。另见可逆性脱发及白细胞降低。

(3)国外将本品分别与环孢素和他克莫司(FK506)联合应用于肾或肝移植患者，l可促进病情控制及减少并用药物用量，l大部分患者耐受良好。主要不良反应为贫血(非骨髓抑制)和转氨酶增高。

【给药说明】

(1)口服：i饭后即刻用水冲服，l以减少对胃肠的刺激。

(2)治疗类风湿关节炎、i银屑病关节炎和系统性红斑狼疮：i初始剂量为一日20mg，l病情稳定后可以一日10～20mg维持。

(3)治疗韦格纳肉芽肿病有2种方案：i①初始剂量为一日20mg，l用药3个月后根据病情可增加至一日30～40mg，l病情缓解后可下调剂量；②前3天本品的负荷量为一日100mg，l以后以一日20mg维持。

(4)器官移植患者前5～7天接受本品负荷剂量一日200mg，l维持剂量一日40～60mg，l并可根据血药浓度监测调整剂量。当A771726的血药浓度在60～70mg/ml时，l大部分患者的耐受良好。

【用法与用量】

(1)成人常用量：i口服①类风湿关节炎，l系统性红斑狼疮及银屑病关节炎，l一次20mg，l一日1次。病情控制后可以一日10～20mg维持。②韦格纳肉芽肿病，l一日20～40mg。③器官移植，l负荷剂量一日200mg，l维持剂量一日40～60mg。

(2)小儿常用量：i本品尚无在儿童应用的临床资料。

【制剂与规格】

来氟米特片：i10mg。