肿瘤介入治疗中化疗药物治疗主要指抗肿瘤药物治疗，l治疗的疗效很大程度上取决于肿瘤对化疗药物的敏感程度，l因此肿瘤介入治疗医师掌握化疗药物的性质、i药理作用显得格外的重要，l选择正确的化疗方案及给药方式有可能最大限度地消灭肿瘤而相对地减轻患者的不良反应。
(一)恶性肿瘤药物治疗的目的
对恶性肿瘤细胞有选择性地杀灭而对正常细胞无明显的影响，l使肿瘤患者得到治疗。但是由于肿瘤细胞来源于正常细胞且二者的生物学行为差异较小，l因此这一目的很难顺利达到，l药物在杀灭恶性肿瘤细胞同时，l往往影响增殖较为迅速的正常细胞(如骨髓造血细胞、i消化道上皮细胞、i淋巴细胞及毛囊细胞等)，l从而产生种种毒性反应，l限制了抗肿瘤药物的应用，l影响药物疗效的发挥。
(二)肿瘤治疗中几个重要概念
1.细胞周期(cell1cycle)11从细胞分裂结束到下一次分裂结束所经历的过程，l称为细胞周期或增殖周期，l所需时间称为细胞周期时间(time1of1cycling，lTc)。细胞周期又可分为问期(metaphase)和有丝分裂期(mitotic1phase，lM期)2个阶段。间期又可以分为三个期：iDNA合成前期或分裂后期，l简称为G1期；DNA合成期，l简称为S期；DNA合成后期或分裂前期，l简称为G2期。每一个参与增殖的细胞，l均按顺序经历G1—S—G2—M期4个阶段。
2.生长比率(growth1fraction，lGF)11在某一时刻，l参与增殖的细胞占整个细胞群的比例称为生长比率。GF＝1，l即表示100％细胞均处于增殖分裂期。
3.倍增时间(doubling1time，lDT)11某一类细胞数目增加1倍所需要的时间就是倍增时间。肿瘤细胞的细胞周期时间(Tc)以及肿瘤组织中的生长比率(GF)决定该肿瘤的倍增时间(DT)。据报道，lBurkitt淋巴瘤的倍增时间为1d，l恶性绒毛膜上皮癌为1.5d，l急性淋巴细胞白血病为3～4d，l霍奇金恶性淋巴瘤为3～4d，l睾丸胚胎癌为5～6d，l这些肿瘤对化疗药物的敏感性较好，l有治愈的可能。大肠癌、i肺癌及乳腺癌的倍增时间分别为80d、i90d及100d，l因此，l对化疗药物的敏感性较低，l难以达到治愈的目的。
4.剂量强度(dose1intensity，lDI)11即单位时间内所给药物的剂量，l例如顺铂(DDP)100mg，l4周重复1次，l那么顺铂的剂量强度DI＝100÷4—25mg／周。
5.综合治疗11根据患者的机体状况、i肿瘤的病理类型、i侵犯范围(病期)和发展趋向，l有计划、i合理地应用现有的治疗手段，l以期较大幅度地提高治愈率和改善患者的生存质量。
6.一级动力学原则(one1order1kinetic1principle)11即一定剂量的药物只能杀灭一定百分率的瘤细胞。不论是细胞周期非特异性药物或细胞周期特异性药物，l对肿瘤细胞的杀灭作用均遵循这一原则。因此，l抗肿瘤药物治疗往往难以彻底消灭所有的瘤细胞。
(三)抗肿瘤药物的分类
抗肿瘤药物与细胞动力学关系的研究发现，l根据抗肿瘤药物对增殖期不同时相细胞和非增殖期细胞的不同的选择性作用，l可以将抗肿瘤药物分为两大类：i
1.细胞周期非特异性药物(cell1cycle1non-specific1agents，lCCNSA)11包括烷化剂及大部分抗肿瘤抗生素，l它们直接作用于DNA分子，l影响其复制与功能。此类药物能杀伤处于增殖期各时相的细胞，l甚至包括非增殖期细胞。
2.细胞周期特异性药物(cell1cycle1specific1agents，lCCSA)11包括多数抗代谢药和植物性抗肿瘤药，l它们或影响DNA合成或影响细胞的有丝分裂，l故增殖期细胞对其敏感，l非增殖期细胞则不然。此类药物中某些S期特异性药物对其他各期亦有一定作用，l如氟尿嘧啶、i巯嘌呤(6-MP)、i甲氨蝶呤等对G1期也有一定作用，l从而减少了进入S期的细胞，l自我抑制了对S期细胞的作用，l故称为自限性药物(self1limiting1agents)。此类药物的作用，l往往受到周期中某一时相数目的限制，l增加药物剂量并不能使杀伤作用成正比地增加，l其作用强度与剂量关系呈渐近线型。
上述CCNSA与CCSA的分类不是绝对的，l如放线菌素D在5μ／kg的剂量时表现为CCSA，l但当大剂量时(20μg／kg)则表现为CCNSA。
CCSA只对生长比率高、i生长迅速的肿瘤有效，l而CCNSA则对生长比率低、i生长缓慢的肿瘤也有一定疗效。前者通过抑制DNA生物合成而使瘤细胞失去增殖能力，l作用较弱而慢，l后者直接作用于DNA而杀伤肿瘤细胞，l故作用强而快。1CCSA的剂量反应曲线呈渐近线，l一次不宜给予过大剂量，l临床上多用静脉滴注或持续的动脉灌注化疗。CCNSA的剂量反应曲线呈直线型，l剂量增加1倍，l药效可能增加数十倍乃至上百倍，l故在机体能耐受的情况下可1次大剂量给药，l非常适合于常规的动脉冲击化疗。
(四)合并用药的理论基础
人们常常合用几种作用于不同生化过程而毒性不同的抗肿瘤药物，l通过不同途径对肿瘤细胞的大分子物质(DNA、iRNA、i蛋白质及酶等)合成的不同代谢阶段加以阻断或抑制，l从而达到协同效果而毒性不至于累加。合并用药的理论基础包括：i
1.序贯抑制11两种以上药物对同一代谢过程的不同阶段予以序贯性的抑制，l称为序贯抑制(sequential1inhibition)。如甲氨蝶呤(MTX)与氟尿嘧啶(5-FU)合并应用序贯性抑制DNA。
2.联袂抑制11对于产生同一最终代谢产物的两种以上不同代谢途径同时加以抑制，l称为联袂抑制(concurrent1inhibition)，l如阿糖胞苷与硫鸟嘌呤(6-TG)合用抑制DNA的合成。
3.互补抑制11一种药物抑制代谢的最终产物，l另一种药物对这种代谢最终产物的修复进行抑制，l称为互补抑制(complementary1inhibition)。如烷化剂与蒽环类药物合用。
4.集中抑制两种药物同时对同一代谢过程予以抑制，l称为集中抑制(convergent1inhibition)。如氟尿嘧啶与羟基脲(HU)合用。
抗肿瘤药物只有进入细胞后才能显效。药物进人细胞一般通过被动扩散，l即按浓度梯度进入细胞，l某些药物则要通过能量依赖性载体介导系统才能进入细胞。因此，l促进抗肿瘤药物进入细胞或阻止药物从细胞内外流均可提高抗肿瘤疗效。据报道长春新碱(VCR)可减低甲氨蝶呤从细胞外流，l甲氨蝶呤与长春新碱合用可使细胞内甲氨蝶呤浓度增高，l积聚在胞内的时间延长，l从而提高其抗肿瘤作用，l故在大剂量甲氨蝶呤治疗之前经常使用长春新碱。
几种毒性不同的药物合并应用，l各自的剂量不必减少，l疗效可望提高，l而毒性不一定增加。
临床上有时将大剂量抗肿瘤药物与解毒剂的序贯使用以达到增强抗肿瘤效果而减轻毒性反应的目的。由于肿瘤中增殖期细胞较多，l而正常组织中G0细胞较多，l给予大剂量甲氨蝶呤后24h内，l大量肿瘤细胞被杀死，l而正常组织细胞受害较小，l此时给予亚叶酸钙(CF)，l可对抗甲氨蝶呤的毒性，l而对肿瘤治疗没有太大影响。
利用抗肿瘤药物增效剂增强抗肿瘤效果。例如，l在dUMP转变为dTMP的过程中，l胸苷酸合成酶(TS)必先与dUMP及5，l10-甲撑四氢叶酸(CH2-FHa)形成三联复合物，l然后三者解离，l释出TS、idTMP及FH4。而氟尿嘧啶的活性产物氟尿嘧啶脱氧核苷酸(FdUMP)可以和dUMP产生竞争，l形成FdUMP-TS-CH2-FH4三联复合物，l而此复合物不易分离，l从而阻止了脱氧尿苷酸(dUMP)转变成脱氧胸苷酸(dTMP)，l抑制DNA合成。CF在体内转化为CH2-FH4，l后者促进FdUMP-1TS-CH2-FH4三联复合物的形成，l因此增强氟尿嘧啶抗肿瘤作用。临床常常在给予氟尿嘧啶前1～2h先给予CF以增强疗效。
(五)动脉化疗药物选择的原则
动脉化疗药物的选择除了要遵守一般化疗药物选择的原则外，l还要注意以下几个方面：i
1.选用对肿瘤细胞有直接杀伤作用的药物11肿瘤化疗药物中有某些药物如环磷酰胺(CTX)、i异环磷酰胺(IFO)需经肝药酶转化后才有抗肿瘤活性，l因此此类药物经动脉给予就失去了动脉化疗的意义。
2.避免选用对血管内膜损伤大的药物肿瘤化疗药物中某些药物如诺维本(NVB)对血管内膜刺激特别大，l即便稀释浓度很低也可引起给药部位的剧烈疼痛，l严重者造成动脉闭塞、i脏器功能衰竭。曾有一例乳腺癌患者，l胸廓内动脉灌注诺维本，l结果患者给药当时出现给药部位的剧烈疼痛，l术后1天出现皮肤红斑，l术后2天出现皮肤水疱，l此后出现给药区域胸部皮肤坏死，l后经植皮处理。
3.动脉化疗宜选择细胞周期非特异性药物(CCNSA)11因为CCNSA剂量增加1倍，l药效提高数倍至数十倍。但细胞周期特异性药物(CCSA)应用于短时间内动脉化疗，l疗效是否优于静脉化疗目前尚无定论。从药动学来讲，lCCSA的疗效主要和肿瘤细胞与有效血药浓度接触的时间呈正相关，l达到有效血药浓度后即使再加大药量，l疗效也不会有很大提高。因此我们建议：i①在静脉化疗达不到有效血药浓度的部位用CCSA行动脉化疗，l以提高疗效；②在静脉化疗能够达到有效血药浓度的部位，l只须行静脉化疗就可以了；③CCSA用于动脉埋泵小剂量长时间灌注，l以提高疗效。目前临床常用的做法是，l选择肿瘤比较敏感的CCSA行动脉化疗，l但与静脉化疗相比，l是否可以提高疗效，l目前尚无临床随机对照试验。
(六)影响抗肿瘤药物用药剂量的因素
影响抗肿瘤药物用药剂量的因素很多，l包括：i年龄、i体表面积(身高、i体重)、i患者一般状况(Karnofsky评分，lECOG分级)、i重要脏器的功能(心、i肝、i肾等)、i肿瘤负荷、i病灶的特点、i既往史(肝炎、i。肾病、i高血压、i糖尿病等)、i既往治疗史、i治疗模式(新辅助化疗、i辅助化疗)等。
下面简要概述各因素对用药剂量的影响。
1.年龄患者各脏器的功能往往随年龄的增长而下降，l如肾小球滤过率、i肾血流量及肾小管功能均随年龄的增长而下降，l老年患者应用主要经肾排泄的抗肿瘤药物，l如甲氨蝶呤及顺铂，l要特别注意。在用药前必须做肾功能测定，l剂量亦应适当减少。有些抗肿瘤药物的毒性随年龄的增长而增加，l如多柔比星所引起的心脏毒性及博来霉素所引起的肺纤维化毒性反应，l老年人的发生率明显高于其他人群，l特别是年过70岁的患者，l毒性反应明显提高，l应用上述药物要特别注意。
2.体表面积多数化疗药物都是以体表面积来计算给药剂量。常用化疗药物如丝裂霉素(MMC)6～8mg／m2、i顺铂60～80mg／m2、i多柔比星(ADM)30～40mg／m2、i表柔比星(E-ADM)40～60mg／m2、i吡柔比星(THP)30～40mg／m2、i羟喜树碱(HCPT)10～20mg／m2、i卡铂(CBP)200～1300mg／m2等。
3.患者一般状况11患者一般状况是决定化疗药物剂量的重要因素，l如果1Karnofsky评分在60～100分，l化疗药物剂量可给予80％～100％，l如果Karnofsky评分在50分，l化疗药物剂量可给予50％0～80％；如果Karnofsky评分低于50分，l建议最好不要行化疗。
4.重要脏器的功能11决定患者给药剂量前要注意患者有无心、i肝、i肾功能不全及造血功能不全，l如有重要脏器功能不全要相应降低化疗药物的剂量(表2—4、i表2—5)。
表2—4骨髓抑制时介入治疗常用抗癌药的剂量调整
(引自孙燕，l周际昌主编.临床肿瘤内科手册?第3版改编)
表2—5肝功能损伤时抗癌药的剂量调整
注：iN示正常值(引自孙燕，l周际昌主编.临床肿瘤内科手册.第3版)
5.既往治疗史11既往曾做过多次化疗、i放疗的患者，l由于治疗的毒性累加作用，l给药的剂量宜适当降低。
6.治疗模式11治疗的模式如果是新辅助化疗，l要根据患者的病情及体质情况，l化疗后预计间隔多长时间进行手术来决定具体化疗的次数及剂量。
治疗模式如果是辅助化疗，l患者无明显癌残留，l宜降低化疗剂量，l延长每次化疗间隔时间。
动脉化疗与静脉化疗各有优缺点，l要根据患者具体病情，l选择合适的治疗模式或将二者有机地结合起来，l以达到最大限度地提高患者生存质量和延长生存期的目的。
另外有很多文献报道肺癌肺动脉灌注化疗。我们的观点肺动脉主干灌注化疗没有太大价值，l理由是：i静脉滴注化疗药物时，l所有的药物首次肺循环前没有分流，l全部都进入肺动脉，l因此静脉化疗相当于肺动脉主干化疗，l肺动脉主干灌注化疗相当于静脉冲击化疗。
总之，l动脉化疗的方案要根据患者的具体情况，l在接诊患者的初期就应确定系统的、i最优的个体化方案，l并随时根据患者的病情变化及时调整，l尽可能告知患者及家属，l使其了解病情，l配合治疗，l这一点对患者的预后有着极其重要的作用。同时，l医师一定要树立高尚的医学伦理道德，l放弃狭隘的本位主义，l坚持综合治疗的原则，l清楚地了解目前现有各种治疗肿瘤的手段的适应证、i禁忌证和优缺点，l保证患者得到最优化治疗。